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Relatório de condições · Gastrointestinal

Pancreatite Hereditária

O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente PRSS1, SPINK1, CTRC e CFTR, o painel molecular completo para a pancreatite hereditária, permitindo a vigilância do cancro do pâncreas estratificada por risco e um aconselhamento genético informado.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma inflamação do pâncreas, um órgão que produz enzimas digestivas e hormonas, caracterizada por dores abdominais intensas, náuseas e vómitos.

A pancreatite hereditária (PH) é uma condição autossómica dominante causada principalmente por variantes de ganho de função no PRSS1 (tripsinogénio catiónico, cromossoma 7q34). As variantes do PRSS1 impedem a autoinativação da tripsina, levando à ativação prematura do tripsinogénio intrapancreático e à autodigestão recorrente do pâncreas. As variantes patogénicas mais comuns são p.Arg122His (R122H) e p.Asn29Ile (N29I). Outros genes contribuem para a suscetibilidade à pancreatite: SPINK1 (inibidor de serina protease tipo Kazal 1, um inibidor da tripsina), CTRC (quimotripsina C, envolvida na degradação da tripsina) e CFTR (regulador da condutância transmembranar da fibrose quística; as variantes heterozigóticas do CFTR aumentam o risco de pancreatite crónica).

A PH manifesta-se tipicamente com o primeiro episódio de pancreatite aguda na infância (idade mediana de 10 anos). Os episódios recorrentes de pancreatite aguda evoluem para pancreatite crónica com insuficiência exócrina (má absorção de gordura, esteatorreia, carências nutricionais) e insuficiência endócrina (diabetes pancreatogénica). A principal preocupação clínica é o risco ao longo da vida de adenocarcinoma do pâncreas dramaticamente elevado, de aproximadamente 40% aos 70 anos, o que representa um risco 50 a 80 vezes superior ao da população geral. Este é o risco familiar mais elevado conhecido para o cancro do pâncreas.

O consórcio internacional CAPS (Cancer of the Pancreas Screening) e as diretrizes da NCCN recomendam a vigilância anual do cancro do pâncreas, com ecoendoscopia (EUS) e/ou colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM), a partir dos 40 anos (ou 20 anos após o início dos sintomas, consoante o que ocorrer primeiro) para doentes com pancreatite hereditária confirmada. Vários cancros do pâncreas em estádio inicial foram detetados através destes programas de vigilância, representando um benefício de sobrevivência que não seria possível sem rastreio. A inscrição em programas formais de vigilância requer a confirmação molecular do diagnóstico de PH.

Os portadores heterozigóticos de CFTR (que não têm fibrose quística) apresentam um risco aproximadamente 2 a 4 vezes superior de pancreatite crónica, sobretudo quando têm uma segunda variante de suscetibilidade no SPINK1 ou no CTRC.

A condição que analisamos

Inflamação do pâncreas.

O que muda com um diagnóstico

Controlo da dor; substituição de enzimas pancreáticas em caso de insuficiência exócrina; controlo da diabetes; vigilância anual por EUS/CPRM para cancro do pâncreas a partir dos 40 anos; pancreatectomia total com autotransplante de ilhéus (TPIAT) em casos refratários

Genes analisados

Também conhecida como

inflammation of pancreas; pancreas inflammation

Inclui 15 subtipos relacionados ↓
  • acute hemorrhagic pancreatitis
  • acute necrotizing pancreatitis
  • acute pancreatitis
  • alcoholic pancreatitis
  • autoimmune pancreatitis
  • autoimmune pancreatitis type 1
  • autoimmune pancreatitis type 2
  • autosomal recessive hereditary chronic pancreatitis
  • chronic pancreatitis
  • early-onset idiopathic chronic pancreatitis
  • hereditary chronic pancreatitis
  • idiopathic chronic pancreatitis
  • late-onset idiopathic chronic pancreatitis
  • thiopurine immunosuppressant-induced pancreatitis
  • tropical pancreatitis
MONDO:0004982MedGen 14586

Porquê a sequenciação do genoma completo

A pancreatite recorrente num jovem tem múltiplas causas genéticas. O PRSS1, o SPINK1, o CTRC e o CFTR devem ser todos avaliados, juntamente com as interações entre genes, para determinar o perfil completo de risco genético para a pancreatite.

Um risco de 40% de cancro do pâncreas ao longo da vida é passível de intervenção: os programas de vigilância detetam o cancro em estádios curáveis

O adenocarcinoma do pâncreas é o cancro major mais letal: a sobrevivência a 5 anos é de aproximadamente 12% para todos os estádios e de aproximadamente 44% para a doença localizada. Na pancreatite hereditária, o risco de 40% ao longo da vida justifica a vigilância anual com EUS/CPRM a partir dos 40 anos (consenso CAPS). Vários cancros do pâncreas em estádio inicial foram detetados através de programas de rastreio específicos para a PH, oferecendo ressecção cirúrgica com intenção curativa. Sem o diagnóstico molecular de PH, os doentes podem não ser encaminhados para estes programas de vigilância, recebendo em vez disso uma monitorização de risco padrão que não inclui imagiologia do pâncreas.

As interações entre genes determinam se um portador de SPINK1 desenvolve pancreatite: vários genes devem ser avaliados em conjunto

As variantes do SPINK1 (em particular p.Asn34Ser, com uma frequência de portadores de aproximadamente 1 a 3% nas populações europeias) não são totalmente penetrantes; a maioria dos portadores nunca desenvolve pancreatite. No entanto, as variantes do SPINK1 aumentam drasticamente o risco de pancreatite em combinação com variantes heterozigóticas do CFTR, variantes do CTRC ou fatores ambientais (consumo de álcool, tabagismo). Esta interação entre genes significa que avaliar um único gene de pancreatite isoladamente fornece informação de risco incompleta. O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente o PRSS1, o SPINK1, o CTRC, o CFTR e outros loci de suscetibilidade adicionais, captando a arquitetura genética completa do risco.

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