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Relatório de condições · Endócrino

Síndrome de Pendred

O sequenciamento do genoma completo lê todo o gene SLC26A4 (incluindo as variantes intrónicas profundas, recentemente demonstradas como patogénicas), fornecendo o diagnóstico molecular que distingue a síndrome de Pendred da DFNB4 não sindrómica e orienta a elegibilidade para implante coclear.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

A síndrome de Pendred (SP) é uma perturbação genética de expressão clínica variável, caracterizada por perda auditiva neurossensorial bilateral e bócio eutiroideu.

A síndrome de Pendred é uma doença autossómica recessiva causada por variantes patogénicas bialélicas em SLC26A4 (cromossoma 7q22.3), que codifica a pendrina, um transportador de aniões expresso no ouvido interno, na tiroide e no rim. No ouvido interno, a pendrina é essencial para a homeostasia do fluido endolinfático; a sua deficiência causa alargamento do aqueduto vestibular (EVA) e anomalias cocleares (malformação de partição incompleta tipo II/malformação de Mondini). As variantes patogénicas em SLC26A4 são a causa mais comum de perda auditiva hereditária sindrómica em todo o mundo e representam aproximadamente 5 a 10% de todas as perdas auditivas neurossensoriais hereditárias.

A perda auditiva na síndrome de Pendred é tipicamente congénita ou de início precoce, bilateral, neurossensorial e frequentemente progressiva; perdas flutuantes desencadeadas por traumatismos cranianos ligeiros ou barotraumas são características devido ao alargamento do aqueduto vestibular. A componente tiroideia consiste num bócio eutiroideu ou hipotiroidismo subclínico, que surge tipicamente no final da infância ou na adolescência. Muitos doentes nunca desenvolvem um bócio clinicamente evidente, o que leva a um subdiagnóstico: são classificados como tendo 'perda auditiva não sindrómica com EVA' (DFNB4) e não síndrome de Pendred. A distinção é molecular: ambas as situações são causadas por variantes em SLC26A4.

O implante coclear é altamente eficaz na perda auditiva da síndrome de Pendred/DFNB4, com excelentes resultados na perceção da fala na maioria dos doentes, frequentemente superiores aos obtidos com implantes cocleares noutras causas de surdez. No entanto, a anatomia do aqueduto vestibular alargado implica considerações cirúrgicas (risco de jorro perilinfático durante a coclear-ostomia) e exige cirurgiões de implante coclear experientes. A confirmação molecular de variantes em SLC26A4 permite a monitorização tiroideia proativa (TSH anual, ecografia da tiroide), um planeamento cirúrgico adequado do implante coclear e aconselhamento sobre a natureza progressiva da perda auditiva e a importância de evitar traumatismos cranianos.

Qualquer criança com alargamento do aqueduto vestibular (EVA) na TC ou RM do osso temporal deve ser submetida a teste molecular de SLC26A4: o EVA está presente em praticamente 100% dos doentes com SLC26A4 bialélico e é o achado radiológico mais consistente.

As 2 doenças que analisamos

Síndrome de Pendred

Autossómica recessiva

A síndrome de Pendred (SP) é uma perturbação genética de expressão clínica variável, caracterizada por perda auditiva neurossensorial bilateral e bócio eutiroideu.

O que muda com um diagnóstico

Aparelhos auditivos, evoluindo para implante coclear; monitorização da tiroide (TSH anual, ecografia da tiroide); evitar traumatismos cranianos; implante coclear cirúrgico com técnica específica para EVA; levotiroxina em caso de hipotiroidismo

Genes analisados

Também conhecida como

autosomal recessive sensorineural hearing impairment and goiter; autosomal recessive sensorineural hearing impairment and goitre; deafness with goiter; deafness with goitre; goiter-deafness syndrome; hypothyroidism, congenital, due to dyshormonogenesis, 2B; PDS; TDH2B; thyroid dyshormonogenesis 2B; thyroid hormonogenesis, genetic defect in, 2B

MONDO:0010134OMIM 274600Orphanet 705MedGen 82890

Surdez não sindrómica autossómica recessiva 4 (aqueduto vestibular aumentado)

Autossómica recessiva

Surdez associada ao SLC26A4 com aqueduto vestibular aumentado, mas sem bócio; faz parte do mesmo espetro da síndrome de Pendred.

Genes analisados

Também conhecida como

autosomal recessive deafness 4 with enlarged vestibular aqueduct; autosomal recessive nonsyndromic deafness 4; autosomal recessive nonsyndromic deafness type 4; DFNB4; enlarged vestibular aqueduct; enlarged vestibular aqueduct, digenic; neurosensory nonsyndromic recessive deafness 4

MONDO:0010933OMIM 600791MedGen 761234

Porquê a sequenciação do genoma completo

A SLC26A4 é a causa mais comum de perda auditiva neurossensorial com alargamento do aqueduto vestibular. As variantes intrónicas profundas em SLC26A4 são atualmente reconhecidas como patogénicas e não são detetadas pelos painéis de sequenciamento apenas de exões.

As variantes intrónicas profundas do SLC26A4 resolvem o problema do "segundo alelo em falta" em doentes com EVA

Muitos doentes com alargamento do aqueduto vestibular e perda auditiva apresentam apenas uma variante codificante identificável em SLC26A4 no sequenciamento padrão de exões: o problema do 'segundo alelo em falta'. Investigações recentes identificaram variantes intrónicas profundas em SLC26A4 que criam locais de splicing aberrantes, explicando uma proporção substancial destes casos anteriormente não resolvidos. Estas variantes intrónicas não são detetadas pelos painéis de sequenciamento de exões, mas são lidas diretamente pelo sequenciamento do genoma completo, que avalia todo o locus de SLC26A4, incluindo todos os intrões.

A perda auditiva progressiva na síndrome de Pendred exige uma gestão diferente da surdez congénita estável

A perda auditiva nos doentes com SLC26A4 caracteriza-se por flutuações e progressão: episódios de diminuição súbita da audição podem ser desencadeados por traumatismos cranianos, mudanças de altitude ou mesmo esforço físico ligeiro. Os pais de uma criança com perda auditiva confirmada por SLC26A4 necessitam de aconselhamento específico: evitar desportos de contacto e atividades com risco de traumatismo craniano, procurar avaliação audiológica imediata após qualquer lesão na cabeça e contar com a possibilidade de as próteses auditivas se tornarem insuficientes com o tempo, havendo eventual necessidade de implante coclear. Esta trajetória progressiva é diferente da surdez congénita estável causada por variantes em GJB2 e requer um planeamento de acompanhamento longitudinal distinto.

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