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Relatório de condições · Endócrino

Síndrome dos Ovários Poliquísticos (SOP)

O sequenciamento do genoma completo revela o panorama completo da suscetibilidade genética à SOP, permitindo, no futuro, uma avaliação personalizada do risco e o desenvolvimento de terapias direcionadas.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Perturbação que se manifesta através de múltiplos quistos nos ovários. Provoca desequilíbrios hormonais e conduz a períodos menstruais irregulares e anormais, crescimento excessivo de pelos, erupções de acne e obesidade.

A síndrome dos ovários poliquísticos (SOP) é uma perturbação endócrina complexa caracterizada por hiperandrogenismo (níveis elevados de androgénios), disfunção ovulatória e morfologia ovárica poliquística. A SOP afeta cerca de 6 a 20% das mulheres em idade reprodutiva, consoante os critérios de diagnóstico e a população estudada, o que a torna uma das perturbações endócrinas mais comuns. A condição manifesta-se de formas variáveis: algumas mulheres têm menstruações irregulares e infertilidade; outras apresentam hirsutismo grave, acne e queda de cabelo de padrão masculino; muitas desenvolvem disfunção metabólica, incluindo resistência à insulina, dislipidemia e maior risco cardiovascular. O diagnóstico baseia-se em critérios clínicos e ecográficos (critérios de Roterdão, critérios do NIH), e não em testes genéticos. A etiologia é multifatorial, envolvendo uma predisposição genética combinada com fatores ambientais (alimentação, exercício físico, stress), e a fisiopatologia primária centra-se na resistência à insulina e na síntese anormal de androgénios.

A SOP tem uma arquitetura poligénica complexa, identificada através de estudos de associação genómica ampla (GWAS), tendo sido identificados até à data mais de 11 loci de suscetibilidade independentes. Os genes presentes nestes loci incluem o DENND1A (envolvido no tráfego intracelular), o THADA (envolvido na função metabólica e tiroideia) e o INSR (o recetor da insulina, o principal sensor da sinalização da insulina). Cada locus tem um efeito individual medido em odds ratios de 1,05 a 1,2 por alelo: efeitos minúsculos individualmente, mas que, em conjunto, contribuem para a suscetibilidade à doença. É importante salientar que se trata de loci de suscetibilidade e não de genes causadores da doença; a grande maioria dos portadores de alelos de risco não desenvolve SOP, e muitas doentes com SOP não têm vários alelos de risco, o que evidencia o papel substancial dos fatores ambientais.

O conhecimento genético da SOP deslocou a perspetiva clínica de uma visão da SOP como uma perturbação sobretudo reprodutiva para o reconhecimento das suas profundas bases metabólicas. A forte associação da resistência à insulina com a SOP e a identificação de variantes do INSR como loci de suscetibilidade impulsionaram a investigação terapêutica centrada na via da insulina. Embora os testes genéticos individuais ainda não permitam prever o desenvolvimento da SOP, a compreensão da base genética permitiu identificar alvos terapêuticos e possibilitou o desenvolvimento de intervenções específicas para a SOP. Futuros modelos de pontuação de risco poligénico poderão permitir uma avaliação personalizada do risco e uma intervenção preventiva em mulheres com risco, identificadas através do historial familiar ou de rastreio genético.

As 2 doenças que analisamos

Síndrome de Hiperestimulação Ovárica

Autossómica dominante

Complicação da indução da ovulação no tratamento da infertilidade. É classificada pela gravidade dos sintomas, que incluem aumento do volume dos ovários, múltiplos folículos ováricos, quistos ováricos, ascite e edema generalizado. A síndrome completa pode levar a insuficiência renal, dificuldade respiratória e até à morte. O aumento da permeabilidade capilar é causado por substâncias vasoativas, como os fatores de crescimento endotelial vascular, secretadas pelos ovários excessivamente estimulados.

Genes analisados

Também conhecida como

OHSS

MONDO:0011972OMIM 608115Orphanet 64739MedGen 38966

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os testes genéticos ainda não são uma prática padrão para o diagnóstico da SOP ou para a previsão do risco. O WGS permite uma futura avaliação do risco poligénico à medida que a área evolui.

A arquitetura genética da SOP é poligénica, e não monogénica

Ao contrário das perturbações monogénicas, o risco genético da SOP está distribuído por mais de 11 loci GWAS, cada um com efeitos individuais pequenos. Os painéis genéticos padrão e os testes tradicionais de um único gene não conseguem captar esta arquitetura poligénica. As pontuações de risco poligénico que combinam todos os loci GWAS têm um poder preditivo modesto e ainda não são aplicadas clinicamente na prática corrente. No entanto, a sequenciação do genoma completo fornece os dados fundamentais necessários para o futuro cálculo da pontuação de risco poligénico. À medida que a genética da SOP avança, os dados de WGS podem ser reanalisados para incorporar novas descobertas GWAS e permitir uma avaliação personalizada do risco genético, informação que não está disponível através dos painéis padrão atuais.

Compreender a predisposição genética orienta a medicina personalizada do futuro

A investigação sobre a SOP identificou a resistência à insulina como um mecanismo fisiopatológico central, estando as variantes do INSR associadas à suscetibilidade à doença. As variantes do THADA influenciam a função metabólica e tiroideia. As variações do DENND1A afetam a síntese ou a sinalização dos androgénios. Estas descobertas já estão a impulsionar o desenvolvimento terapêutico: começam a surgir a modulação da via do INSR, intervenções metabólicas relacionadas com o THADA e terapêuticas direcionadas à via dos androgénios. Uma avaliação genética abrangente através da WGS estabelece uma base de referência para a utilidade clínica futura: à medida que os modelos de risco poligénico amadurecerem e forem validados clinicamente, os doentes com dados genéticos registados poderão beneficiar de novas recomendações terapêuticas baseadas no seu perfil genético individual.

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