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Krankheitsbericht · Endokrines System

Polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS)

Die Gesamtgenomsequenzierung deckt das gesamte Spektrum der genetischen Veranlagung für das PCOS auf und ermöglicht so in Zukunft personalisierte Risikobewertungen sowie die Entwicklung zielgerichteter Therapien.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine Erkrankung, die sich durch zahlreiche Zysten an den Eierstöcken äußert. Sie führt zu hormonellen Ungleichgewichten, unregelmäßigen oder ausbleibenden Monatsblutungen, vermehrtem Haarwuchs, Akne und Übergewicht.

Das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) ist eine komplexe endokrine Störung, die durch Hyperandrogenismus (erhöhte Androgenspiegel), eine gestörte Ovulation und eine polyzystische Ovarmorphologie gekennzeichnet ist. Je nach verwendeten Diagnosekriterien und untersuchter Population ist etwa 6 bis 20 % der Frauen im gebärfähigen Alter betroffen, wodurch PCOS zu den häufigsten endokrinen Störungen zählt. Die Erkrankung zeigt unterschiedliche Erscheinungsbilder: Manche Frauen leiden unter unregelmäßiger Regelblutung und Unfruchtbarkeit, andere unter ausgeprägtem Hirsutismus, Akne und androgenetischem Haarausfall nach männlichem Muster, und viele entwickeln eine metabolische Störung mit Insulinresistenz, Dyslipidämie und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Die Diagnose stützt sich auf klinische und sonographische Kriterien (Rotterdam-Kriterien, NIH-Kriterien) und nicht auf genetische Tests. Die Ursache ist multifaktoriell: Eine genetische Veranlagung wirkt mit Umweltfaktoren (Ernährung, Bewegung, Stress) zusammen, und die zugrunde liegende Pathophysiologie ist vor allem durch Insulinresistenz und eine gestörte Androgensynthese geprägt.

Das PCOS weist eine komplexe polygene Architektur auf, die durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) identifiziert wurde; bisher sind mehr als 11 unabhängige Suszeptibilitätsloci bekannt. Zu den Genen an diesen Loci gehören DENND1A (beteiligt am intrazellulären Transport), THADA (beteiligt am Stoffwechsel und an der Schilddrüsenfunktion) und INSR (der Insulinrezeptor, der wichtigste Sensor der Insulinsignalübertragung). Jeder Locus hat für sich genommen nur einen sehr geringen Effekt, gemessen als Odds Ratio von 1,05 bis 1,2 pro Allel. Einzeln sind diese Effekte gering, zusammen tragen sie jedoch zur Krankheitsanfälligkeit bei. Wichtig ist: Dabei handelt es sich um Suszeptibilitätsloci und nicht um krankheitsverursachende Gene. Der weitaus größte Teil der Träger von Risikoallelen entwickelt kein PCOS, und viele PCOS-Patientinnen tragen nicht mehrere Risikoallele, was die erhebliche Rolle von Umweltfaktoren verdeutlicht.

Das genetische Verständnis des PCOS hat die klinische Sichtweise verändert: Weg von einer primär reproduktiven Störung hin zur Erkenntnis, dass tiefgreifende metabolische Ursachen dahinterstehen. Die starke Assoziation von Insulinresistenz mit dem PCOS und die Identifizierung von INSR-Varianten als Suszeptibilitätsloci haben die therapeutische Forschung am Insulinstoffwechselweg vorangetrieben. Individuelle genetische Tests können die Entstehung eines PCOS noch nicht vorhersagen. Das Wissen um die genetischen Grundlagen hat dennoch therapeutische Ansatzpunkte aufgezeigt und die Entwicklung PCOS-spezifischer Interventionen ermöglicht. Künftige Modelle mit polygenen Risikoscores könnten eine individualisierte Risikobewertung und präventive Maßnahmen für gefährdete Frauen ermöglichen, die über die Familienanamnese oder genetische Screenings identifiziert wurden.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom

Autosomal-dominant

Eine Komplikation der Ovulationsinduktion im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung. Die Einstufung erfolgt nach dem Schweregrad der Symptome, zu denen eine Vergrößerung der Eierstöcke, zahlreiche Eibläschen (Follikel), Ovarialzysten, Flüssigkeitsansammlungen im Bauchraum (Aszites) und generalisierte Ödeme gehören. Das voll ausgeprägte Syndrom kann zu Nierenversagen, Atemnot und sogar zum Tod führen. Die erhöhte Durchlässigkeit der Kapillaren wird durch gefäßaktive Substanzen wie vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren verursacht, die von den überstimulierten Eierstöcken ausgeschüttet werden.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

OHSS

MONDO:0011972OMIM 608115Orphanet 64739MedGen 38966

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Genetische Tests gehören derzeit noch nicht zur Standarddiagnostik oder Risikovorhersage bei PCOS. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) schafft jedoch die Grundlage für zukünftige polygene Risikobewertungen.

Die genetische Architektur des PCOS ist polygen, nicht monogen

Anders als bei monogenen Erkrankungen verteilt sich das genetische Risiko für PCOS auf mehr als 11 GWAS-Loci, die jeweils nur einen geringen individuellen Effekt haben. Übliche genetische Panels und klassische Einzelgentests können diese polygene Architektur nicht erfassen. Polygene Risikoscores, die alle GWAS-Loci kombinieren, haben nur eine bescheidene Vorhersagekraft und sind noch nicht in der klinischen Routineversorgung etabliert. Die Ganzgenomsequenzierung (WGS) liefert jedoch die grundlegenden Daten, die für die künftige Berechnung polygener Risikoscores notwendig sind. Mit dem Fortschritt der PCOS-Genetik lassen sich WGS-Daten erneut auswerten, um neue GWAS-Erkenntnisse einzubeziehen und eine individualisierte genetische Risikobewertung zu ermöglichen. Diese Informationen sind über die derzeitigen Standardpanels nicht verfügbar.

Verständnis der genetischen Veranlagung als Wegbereiter der personalisierten Medizin

Die PCOS-Forschung hat die Insulinresistenz als zentralen pathophysiologischen Mechanismus identifiziert, wobei INSR-Varianten mit der Krankheitsanfälligkeit assoziiert sind. THADA-Varianten beeinflussen den Stoffwechsel und die Schilddrüsenfunktion. DENND1A-Variationen wirken sich auf die Androgensynthese oder -signalübertragung aus. Diese Erkenntnisse treiben bereits die Therapieentwicklung voran: Modulation des INSR-Signalwegs, metabolische Interventionen im Zusammenhang mit THADA sowie auf den Androgenstoffwechsel ausgerichtete Therapien befinden sich in der Entwicklung. Eine umfassende genetische Analyse mittels WGS schafft eine Ausgangsbasis für künftigen klinischen Nutzen: Sobald polygene Risikomodelle ausgereift und klinisch validiert sind, können Patientinnen, deren genetische Daten vorliegen, von neuen therapeutischen Empfehlungen profitieren, die auf ihrem individuellen genetischen Profil beruhen.

Weitere endokrines system conditions

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