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Rapporto sulle condizioni · Endocrino

Sindrome dell'ovaio policistico (PCOS)

Il sequenziamento dell'intero genoma rivela il quadro completo della suscettibilità genetica alla PCOS, consentendo in futuro una valutazione personalizzata del rischio e lo sviluppo di terapie mirate.

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Informazioni su questo condition

Un disturbo che si manifesta con cisti multiple sulle ovaie. Determina squilibri ormonali e causa mestruazioni irregolari e anomale, crescita eccessiva di peli, eruzioni di acne e obesità.

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è un disturbo endocrino complesso caratterizzato da iperandrogenismo (aumento degli androgeni), disfunzione ovulatoria e morfologia ovarica policistica. La PCOS interessa circa il 6-20% delle donne in età riproduttiva, a seconda dei criteri diagnostici e della popolazione studiata, rendendola uno dei disturbi endocrini più comuni. La condizione si presenta con fenotipi variabili: alcune donne sperimentano cicli mestruali irregolari e infertilità; altre presentano ipertricosi grave, acne e alopecia androgenetica; molte sviluppano una disfunzione metabolica, tra cui insulino-resistenza, dislipidemia e un maggiore rischio cardiovascolare. La diagnosi si basa su criteri clinici ed ecografici (criteri di Rotterdam, criteri NIH), non su test genetici. L'eziologia è multifattoriale e coinvolge una predisposizione genetica combinata con fattori ambientali (dieta, attività fisica, stress) e una patofisiologia primaria incentrata sull'insulino-resistenza e su una sintesi anomala degli androgeni.

La PCOS presenta un'architettura poligenica complessa, identificata tramite studi di associazione genome-wide (GWAS), con più di 11 loci di suscettibilità indipendenti individuati finora. I geni presenti in questi loci includono DENND1A (coinvolto nel traffico intracellulare), THADA (coinvolto nella funzione metabolica e tiroidea) e INSR (il recettore dell'insulina, il principale sensore del segnale insulinico). Ciascun locus ha effetti individuali misurati in odds ratio di 1,05-1,2 per allele: effetti minimi singolarmente, ma che contribuiscono cumulativamente alla suscettibilità alla malattia. È importante sottolineare che si tratta di loci di suscettibilità, non di geni responsabili della malattia: la grande maggioranza dei portatori di alleli di rischio non sviluppa la PCOS, e molte pazienti con PCOS non presentano più alleli di rischio, a testimonianza del ruolo rilevante dei fattori ambientali.

La comprensione genetica della PCOS ha spostato la prospettiva clinica dal considerarla principalmente un disturbo riproduttivo al riconoscerne le profonde basi metaboliche. La forte associazione dell'insulino-resistenza con la PCOS e l'identificazione delle varianti di INSR come loci di suscettibilità hanno orientato la ricerca terapeutica verso la via dell'insulina. Sebbene i test genetici individuali non siano ancora in grado di prevedere lo sviluppo della PCOS, la comprensione della base genetica ha permesso di individuare bersagli terapeutici e di sviluppare interventi specifici per la PCOS. In futuro, i modelli di punteggio di rischio poligenico potrebbero consentire una valutazione personalizzata del rischio e un intervento preventivo nelle donne a rischio individuate tramite storia familiare o screening genetico.

Le 2 patologie che analizziamo

Sindrome da iperstimolazione ovarica

Autosomica dominante

Una complicanza dell'induzione dell'ovulazione nei trattamenti per l'infertilità. Viene classificata in base alla gravità dei sintomi, che comprendono ingrossamento ovarico, follicoli ovarici multipli, cisti ovariche, ascite ed edema generalizzato. Nella sua forma più grave, la sindrome può provocare insufficienza renale, distress respiratorio e persino il decesso. L'aumento della permeabilità capillare è causato da sostanze vasoattive, come i fattori di crescita dell'endotelio vascolare, secrete dalle ovaie eccessivamente stimolate.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

OHSS

MONDO:0011972OMIM 608115Orphanet 64739MedGen 38966

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I test genetici non rappresentano ancora uno standard per la diagnosi di PCOS o per la stima del rischio. Il WGS consentirà in futuro la valutazione del rischio poligenico con l'evolversi della ricerca clinica.

L'architettura genetica della PCOS è poligenica, non monogenica

A differenza dei disturbi monogenici, il rischio genetico della PCOS è distribuito su 11 o più loci GWAS, ciascuno con effetti individuali ridotti. I pannelli genetici standard e i test tradizionali su singolo gene non sono in grado di cogliere questa architettura poligenica. I punteggi di rischio poligenico che combinano tutti i loci GWAS hanno un potere predittivo modesto e non sono ancora implementati clinicamente nella pratica di routine. Tuttavia, il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) fornisce i dati di base necessari per il futuro calcolo del punteggio di rischio poligenico. Con il progredire della genetica della PCOS, i dati WGS potranno essere rianalizzati per integrare le nuove scoperte GWAS e consentire una valutazione personalizzata del rischio genetico, informazioni non disponibili tramite i pannelli standard attuali.

Comprendere la predisposizione genetica guida la futura medicina personalizzata

La ricerca sulla PCOS ha individuato l'insulino-resistenza come meccanismo patofisiologico centrale, con varianti di INSR associate alla suscettibilità alla malattia. Le varianti di THADA influenzano la funzione metabolica e tiroidea. Le variazioni di DENND1A incidono sulla sintesi o sulla trasduzione del segnale degli androgeni. Queste scoperte stanno già guidando lo sviluppo terapeutico: si stanno affermando la modulazione della via di INSR, gli interventi metabolici correlati a THADA e le terapie mirate alla via degli androgeni. Una valutazione genetica completa tramite WGS stabilisce una base di riferimento per la futura utilità clinica: man mano che i modelli di rischio poligenico si consolideranno e saranno validati clinicamente, i pazienti con dati genetici archiviati potranno beneficiare di nuove raccomandazioni terapeutiche basate sul proprio profilo genetico individuale.

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