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Krankheitsbericht · Gastrointestinal

Morbus Crohn

Die Ganzgenomsequenzierung deckt das gesamte Spektrum der genetischen Veranlagung für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen auf und identifiziert NOD2- und IL23R-Varianten, die Rückschlüsse auf die Schwere der Erkrankung und das Ansprechen auf Therapien ermöglichen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung, die jeden Abschnitt des Verdauungstrakts betreffen kann und Symptome wie Bauchschmerzen, schwere Durchfälle, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust verursacht.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), zu denen Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa gehören, sind durch eine chronische Entzündung des Darms gekennzeichnet, die zu Bauchschmerzen, Durchfall, Blut im Stuhl, Gewichtsverlust und möglichen Komplikationen wie Strikturen, Fisteln und Darmkrebs führt. Die Prävalenz des Morbus Crohn liegt in Industrieländern bei etwa 1 von 1.000 Menschen, wobei die Häufigkeit bei jüngeren Patienten höher ist (Erkrankungsgipfel zwischen 15 und 35 Jahren). Der genetische Anteil ist erheblich: Die Erblichkeit wird auf 50 bis 80 % geschätzt, und es wurden mehr als 200 GWAS-Loci identifiziert, die mit CED assoziiert sind. Das erste Anfälligkeitsgen für Morbus Crohn, NOD2/CARD15, wurde 2001 entdeckt. Diese richtungweisende Entdeckung eröffnete der Forschung den Zugang zum Verständnis einer gestörten angeborenen Immunfunktion beim Morbus Crohn. NOD2 kodiert für einen intrazellulären Mustererkennungsrezeptor, der bakterielles Muramyldipeptid (MDP) erkennt und dadurch den NF-κB-Signalweg und die Entzündungsreaktion auslöst. Drei häufige NOD2-Varianten (R702W, G908R, 1007fs) sind bei Patienten europäischer Abstammung mit Morbus Crohn für etwa 15 bis 20 % des populationsattributablen Risikos verantwortlich.

Homozygote oder zusammengesetzt heterozygote NOD2-Varianten gehen mit einem etwa 20- bis 40-fach erhöhten Morbus-Crohn-Risiko im Vergleich zu Nicht-Trägern einher. NOD2-Varianten mit Funktionsverlust beeinträchtigen die Wahrnehmung von MDP und verringern die Entzündungsreaktion auf Bakterien. Dadurch steigt das Erkrankungsrisiko paradoxerweise, weil die angemessene Eindämmung der Bakterien ausbleibt und sich pathogene Flora dysbiotisch ausbreitet. Dieser kontraintuitive Mechanismus (Warum sollte eine verminderte Immunantwort Entzündungen verursachen?) wird heute im Kontext von Dysbiose und Barrierestörung verstanden. IL23R kodiert für den Interleukin-23-Rezeptor, der an der Differenzierung der Th17-Linie beteiligt ist. Die schützende Variante rs11209026 (R381Q) verringert tatsächlich die Th17-Polarisierung, was darauf hindeutet, dass eine Überaktivierung der IL-23/Th17-Achse zu CED beiträgt. Diese Entdeckung führte direkt zur Entwicklung von Therapien: IL-23-Signalwegshemmer (Ustekinumab, Risankizumab, Guselkumab) sind inzwischen für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zugelassen und bewirken bei bestimmten Patientengruppen deutliche klinische Verbesserungen.

Die NOD2-Genotypisierung liefert prognostische Erkenntnisse zum Krankheitsverlauf: Homozygote NOD2-Träger entwickeln in der Regel eine früher beginnende Erkrankung, einen ausgedehnteren Befall des Dickdarms und häufiger Komplikationen wie Strikturen und Fisteln. Träger der schützenden IL23R-Variante sprechen voraussichtlich besser auf IL-23-Hemmer an. Dies deutet darauf hin, dass eine künftige pharmakogenetische Vorhersage die Auswahl der Therapie leiten könnte. Das genetische Verständnis der CED hat die Medikamentenentwicklung bisher überwiegend vorangetrieben, anstatt das Management einzelner Patienten grundlegend zu verändern. Die richtungweisende Entdeckung, dass IL23R-Varianten schützend wirken, führte direkt zu Ustekinumab, Risankizumab und Guselkumab, zugelassenen Therapien, die der breiten CED-Population zugutekommen. Das Verständnis der genetischen Grundlagen der CED verändert die klinische Sichtweise: Die Erkrankung wird nicht mehr primär als Magen-Darm-Erkrankung betrachtet, sondern als Störung mit tiefgreifenden immunologischen Ursachen.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Eine Magen-Darm-Erkrankung, die durch eine chronische Entzündung aller Schichten der Darmwand, nicht-verkäsende Granulome in der Darmwand und den regionalen Lymphknoten sowie transmurale Fibrose gekennzeichnet ist. Morbus Crohn betrifft am häufigsten das terminale Ileum; der Dickdarm ist der zweithäufigste Befallort.

Was sich durch eine Diagnose ändert

TNF-α-Inhibitoren (Biologika), IL-23-Inhibitoren, Immunsuppressiva, Mesalamin, Ernährungsumstellung, chirurgische Eingriffe (Resektion bei Komplikationen)

Auch bekannt als

Crohn's disease; Crohn's disease of large bowel; paediatric Crohn's disease; pediatric Crohn's disease; regional enteritis

Enthält 11 verwandte Untertypen ↓
  • Crohn disease of the esophagus
  • Crohn ileitis
  • Crohn jejunitis
  • Crohn jejunoileitis
  • Crohn's colitis
  • gastroduodenal Crohn disease
  • ileocolitis
  • oral Crohn disease
  • pediatric Crohn disease
  • perianal Crohn disease
  • small bowel Crohn disease
MONDO:0005011Orphanet 206MedGen 3664

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Genetische Tests sind bei der Diagnose von CED nicht Standard; die Ganzgenom-Sequenzierung (WGS) erfasst jedoch alle über 200 Genorte, die für eine umfassende Bewertung des genetischen Risikos und die Abschätzung des Krankheitsverlaufs relevant sind.

CED umfasst über 200 Gen-Loci mit jeweils geringem Einzeleffekt

Der genetische Anteil an CED verteilt sich auf mehr als 200 GWAS-Loci, die jeweils nur kleine individuelle Effektstärken aufweisen. Standardmäßige genetische Panels prüfen diese polygene Architektur nicht. Die NOD2-Genotypisierung wird mitunter zur prognostischen Einschätzung durchgeführt, gehört bei der Diagnose von CED aber nicht zur Routine. Die Diagnose stützt sich auf Endoskopie, Histologie und Radiografie. Genetische Tests ersetzen die klinische Diagnose nicht. Eine Ganzgenomsequenzierung liefert jedoch die umfassenden GWAS-Variantendaten, die für die künftige Berechnung polygener Risikoscores notwendig sind. Dies könnte eine individualisierte genetische Risikoabschätzung ermöglichen, die später die Intensität der Therapie leiten, den Schweregrad der Erkrankung vorhersagen und Entscheidungen zur Familienuntersuchung unterstützen kann.

NOD2-Varianten liefern Hinweise auf Krankheitsverlauf und Therapiemöglichkeiten

Die NOD2-Genotypisierung identifiziert Hochrisikopatienten, bei denen eine früh beginnende, ausgedehnte Erkrankung mit Komplikationen zu erwarten ist. Diese Patienten profitieren von einer intensiveren Therapie zu Beginn und einer engmaschigeren Überwachung auf die Bildung von Strikturen und Fisteln. Genetische IL23R-Varianten identifizieren Patienten, die wahrscheinlich auf IL-23-Hemmer ansprechen. Ustekinumab, Risankizumab und Guselkumab sind inzwischen für Morbus Crohn zugelassen und führen in genetisch empfänglichen Untergruppen zu deutlichen Verbesserungen. Eine umfassende genetische Untersuchung per WGS schafft eine Grundlage für den künftigen klinischen Nutzen: Sobald polygene Risikomodelle ausgereift und klinisch validiert sind, können Patienten, deren genetische Daten vorliegen, von neuen Therapieempfehlungen profitieren, die auf ihrem individuellen genetischen Profil beruhen.

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