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Rapporto sulle condizioni · Endocrino

MODY (Diabete ad esordio in età giovanile, Maturity-Onset Diabetes of the Young)

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutti i 14 e più geni MODY (GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B e altri) e valuta inoltre il punteggio di rischio poligenico per il diabete di tipo 2, offrendo una valutazione genetica completa del diabete che distingue il diabete monogenico da quello poligenico.

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Informazioni su questo condition

Una forma monogenica di diabete, solitamente diagnosticata durante l'adolescenza o nella prima età adulta, caratterizzata da una compromissione della secrezione di insulina.

Il diabete a esordio giovanile (MODY, Maturity-onset diabetes of the young) è un gruppo di sottotipi di diabete monogenico causati da varianti di un singolo gene che influiscono sulla funzione delle cellule β. Il MODY rappresenta circa l'1-2% di tutti i casi di diabete, ma fino all'80% dei casi di MODY viene erroneamente diagnosticato come diabete di tipo 1 o di tipo 2, perché il MODY condivide caratteristiche cliniche con entrambi. Il MODY dovrebbe essere sospettato in presenza di diabete con esordio prima dei 35 anni, autoanticorpi insulari negativi, peptide C conservato e/o una forte storia familiare di diabete non insulino-dipendente su tre o più generazioni (ereditarietà autosomica dominante con penetranza elevata).

Il gene MODY determina il trattamento. Il GCK-MODY (MODY2, circa il 30% dei casi di MODY) causa un'iperglicemia a digiuno lieve e stabile (tipicamente HbA1c 5,6-7,6%) che NON progredisce, NON causa complicanze microvascolari e NON richiede terapia nella maggior parte dei casi; insulina e ipoglicemizzanti orali sono non necessari e inappropriati. Il HNF1A-MODY (MODY3, circa il 40% dei casi di MODY) e il HNF4A-MODY (MODY1) rispondono in modo eccellente a basse dosi di sulfoniluree; spesso i pazienti possono sospendere del tutto l'insulina quando viene posta la diagnosi corretta. Il HNF1B-MODY (MODY5) causa diabete associato a cisti renali e richiede una gestione diversa.

Il diabete di tipo 2 è poligenico, con un'ereditabilità di circa il 40-70%. Gli studi di associazione sull'intero genoma hanno identificato più di 400 varianti comuni che contribuiscono al rischio di T2D, tra cui TCF7L2 (la variante comune più forte), KCNJ11, PPARG, SLC30A8 e molte altre. I punteggi di rischio poligenico, che combinano centinaia di varianti, possono stratificare il rischio di T2D con utilità clinica, in particolare nei giovani adulti, dove l'identificazione precoce del rischio consente un intervento preventivo sullo stile di vita prima dell'esordio del diabete. Il WGS consente di eseguire in un unico test sia la valutazione del MODY monogenico sia la valutazione del rischio poligenico di T2D.

I pazienti con GCK-MODY ricevono spesso DECENNI di iniezioni di insulina non necessarie prima che venga posta la diagnosi corretta. L'iperglicemia da GCK-MODY è stabile, non progressiva e non causa complicanze; non è necessario alcun trattamento. La diagnosi corretta elimina la terapia non necessaria.

La patologia che analizziamo

Autosomica dominante

Il MODY (diabete ad esordio giovanile della maturità, maturity-onset diabetes of the young) è una forma rara, familiare, clinicamente e geneticamente eterogenea di diabete, caratterizzata da un esordio in giovane età (generalmente tra i 10 e i 45 anni) con conservazione della produzione endogena di insulina, assenza di autoimmunità delle cellule beta pancreatiche, assenza di obesità e di insulino-resistenza e, in alcuni sottotipi, manifestazioni extrapancreatiche.

Cosa cambia con una diagnosi

GCK-MODY: nessun trattamento necessario; HNF1A/HNF4A-MODY: sulfoniluree a basso dosaggio; HNF1B-MODY: insulina + monitoraggio renale; T2D poligenico: modifiche dello stile di vita, metformina, agonisti del recettore GLP-1, inibitori SGLT2 in base al profilo di comorbilità

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Mason type diabetes; maturity-onset diabetes of the young (disease); MODY

Include 15 sottotipi correlati ↓
  • Fanconi renotubular syndrome 4 with maturity-onset diabetes of the young
  • maturity-onset diabetes of the young type 1
  • maturity-onset diabetes of the young type 10
  • maturity-onset diabetes of the young type 11
  • maturity-onset diabetes of the young type 13
  • maturity-onset diabetes of the young type 14
  • maturity-onset diabetes of the young type 2
  • maturity-onset diabetes of the young type 3
  • maturity-onset diabetes of the young type 4
  • maturity-onset diabetes of the young type 6
  • maturity-onset diabetes of the young type 7
  • maturity-onset diabetes of the young type 8
  • maturity-onset diabetes of the young type 9
  • maturity-onset diabetes of the young, type 12
  • renal cysts and diabetes syndrome
MONDO:0018911OMIM 606391Orphanet 552MedGen 87433

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

L'80% dei casi di MODY riceve una diagnosi errata. Una diagnosi corretta evita il ricorso ingiustificato all'insulina (GCK-MODY) o permette di passare dall'insulina a una semplice compressa (HNF1A-MODY). Il risparmio economico può superare i 10.000 $ all'anno per paziente, garantendo al contempo un migliore controllo glicemico.

I pazienti con GCK-MODY erroneamente diagnosticati ricevono per decenni insulina non necessaria: la diagnosi corretta elimina tutti i farmaci per il diabete

GCK (glucochinasi) funge da sensore pancreatico del glucosio. La GCK-MODY reimposta il valore di riferimento della glicemia a digiuno di circa 1-2 mmol/L al di sopra della norma, causando un'iperglicemia lieve e stabile fin dalla nascita. Questa iperglicemia NON progredisce, NON causa retinopatia, nefropatia o neuropatia e NON risponde né all'insulina né alla metformina (poiché il valore di riferimento del glucosio è semplicemente reimpostato, non disregolato). I pazienti a cui è stato diagnosticato un diabete di tipo 2 (T2D) sulla base di una glicemia a digiuno elevata, ma che in realtà presentano una GCK-MODY, assumono farmaci di cui non hanno bisogno, con effetti collaterali (ipoglicemia dovuta all'insulina) per una condizione che non richiede alcun trattamento.

I pazienti con HNF1A-MODY in terapia con insulina possono spesso passare alle sulfoniluree con un controllo migliore: la diagnosi molecolare trasforma la gestione della malattia

L'HNF1A-MODY (il sottotipo di MODY più frequente) comporta una progressiva disfunzione delle cellule β caratterizzata da una sensibilità alle sulfoniluree circa quattro volte superiore rispetto a quella tipica del T2D. Molti pazienti con HNF1A-MODY a cui è stato erroneamente diagnosticato un T1D sono trattati con insulina, registrando un controllo non ottimale ed episodi ipoglicemici. Una volta accertata la diagnosi molecolare di HNF1A e impostata la terapia con sulfoniluree a basso dosaggio, il controllo glicemico tende a migliorare e l'impegno legato alla cura diminuisce notevolmente (una compressa al giorno anziché iniezioni quotidiane multiple). Il risparmio economico e il beneficio sulla qualità della vita sono considerevoli.

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