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Relatório de condições · Respiratória

Fibrose Cística

O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes conhecidas do gene CFTR, permitindo o rastreio de portadores, o planeamento reprodutivo e o acesso a terapêuticas moduladoras da CFTR de medicina de precisão.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Este é um relatório que analisa as causas genéticas da Fibrose Quística numa amostra do paciente. O relatório apresenta associações a medicamentos e variantes que modulam a doença.

A fibrose cística (FC) é uma doença autossómica recessiva com envolvimento de vários sistemas, que afeta os pulmões, o pâncreas, o fígado, o trato reprodutor e as glândulas sudoríparas. A prevalência é de aproximadamente 1 em 2.500 a 3.500 nas populações caucasianas; a frequência de portadores é de aproximadamente 1 em 25 caucasianos. A doença é causada por variantes patogénicas em ambos os alelos do CFTR, gene que codifica o regulador da condutância transmembranar da fibrose cística, um canal de cloreto essencial para o equilíbrio adequado de fluidos e eletrólitos nos tecidos epiteliais. Foram identificadas mais de 2.000 variantes do CFTR. A F508del (deleção da fenilalanina 508) é, de longe, a mais comum, representando aproximadamente 70% dos alelos de FC em todo o mundo e estando presente em aproximadamente 90% dos doentes com FC (em heterozigotia ou homozigotia). Clinicamente, a FC manifesta-se por doença pulmonar progressiva (infeções recorrentes, bronquiectasia), insuficiência pancreática (má absorção, diabetes) e perda de sal. A esperança média de vida aumentou desde a infância nos anos 1980 para aproximadamente 50 anos atualmente, sobretudo graças a um tratamento pulmonar intensivo e, cada vez mais, às terapêuticas moduladoras do CFTR, que transformaram a FC de uma doença infantil fatal numa condição crónica controlável.

O CFTR codifica um canal de cloreto regulado por AMPc, com 1.480 aminoácidos, localizado nas membranas apicais das células epiteliais. As variantes são classificadas segundo o mecanismo: as de classe I (nonsense, frameshift, sítio de splicing canónico) não produzem proteína; as de classe II (defeitos de processamento, incluindo a F508del) causam mau enrolamento e degradação no retículo endoplasmático; as de classe III (gating do canal defeituoso) dificultam a abertura; as de classe IV (condutância reduzida) permitem um fluxo parcial de cloreto; as de classe V (quantidade reduzida) produzem baixos níveis de proteína funcional. A F508del é uma variante de classe II, que causa mau enrolamento e degradação prematura. A proteína CFTR é absolutamente essencial para a secreção de cloreto; a perda de função leva a secreções desidratadas e viscosas nas vias respiratórias e nos ductos, causando obstrução, infeção e inflamação. Três fármacos moduladores do CFTR estão agora aprovados e transformaram os resultados: a ivacaftor ativa as mutações de gating; a lumacaftor/ivacaftor corrige o mau enrolamento da F508del; a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor estende-se a aproximadamente 90% dos doentes com FC.

A genotipagem do CFTR é fundamental para o diagnóstico da FC e, cada vez mais, para a seleção da terapêutica. A ivacaftor (Kalydeco) ativa mutações de gating específicas (G551D, G1244E e outras) e beneficia aproximadamente 4 a 6% dos doentes com FC. A lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) destina-se a doentes homozigotos para a F508del (aproximadamente 15% dos doentes com FC), produzindo uma melhoria de aproximadamente 6 pontos no FEV1. A elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta), aprovada para doentes com FC com pelo menos uma cópia da F508del, alarga a elegibilidade a aproximadamente 90% dos doentes com FC; o Trikafta produz uma melhoria de aproximadamente 10 pontos no FEV1 e mudou drasticamente o panorama da FC; a mortalidade parece estar a diminuir desde a sua aprovação. O genótipo do CFTR determina diretamente a que moduladores um doente pode aceder, tornando o teste genético essencial para a orientação terapêutica e permitindo a seleção de tratamento individualizado.

A condição que analisamos

Autossómica recessiva

A fibrose quística (FQ) é uma doença genética caracterizada pela produção de suor com um elevado teor de sal e por secreções de muco com uma viscosidade anormal.

O que muda com um diagnóstico

Terapêuticas moduladoras da CFTR (ivacaftor, lumacaftor, elexacaftor, tezacaftor), desobstrução das vias respiratórias, substituição de enzimas pancreáticas, antibioterapia, acompanhamento nutricional

Genes analisados

Também conhecida como

CF; cystic fibrosis lung disease, modifier of; fibrocystic disease of the pancreas; mucoviscidosis; pseudomonas aeruginosa, susceptibility to chronic infection by, in cystic fibrosis

Inclui 1 subtipo relacionado ↓
  • cystic fibrosis-gastritis-megaloblastic anemia syndrome
MONDO:0009061OMIM 219700Orphanet 586MedGen 41393

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis padrão para FC analisam 23 a 32 variantes comuns. Não detetam mutações raras e têm baixa sensibilidade em populações de ascendência não europeia.

Os painéis padrão não detetam variantes raras do CFTR e apresentam lacunas por ascendência

Os painéis padrão de rastreio de portadores de FC analisam 23 a 32 variantes comuns (por exemplo, o painel alargado ACMG-23). Esta estratégia identifica aproximadamente 88% dos portadores entre os caucasianos, mas apenas cerca de 64% nas populações hispânicas, cerca de 49% nas afro-americanas e cerca de 30% nas asiáticas, uma grande lacuna de equidade em saúde. Os painéis alargados que incluem mais de 100 variantes melhoram a deteção, mas continuam a não detetar variantes raras. Os painéis padrão atuais não avaliam genes modificadores (como o TGFB1 e o MBL2) que influenciam a gravidade da doença. A sequenciação do genoma completo capta todas as variantes do CFTR, incluindo as novas, permitindo uma avaliação definitiva do estatuto de portador em todas as populações e possibilitando uma avaliação abrangente do risco genético.

O genótipo do CFTR determina o acesso a uma terapêutica moduladora que muda a vida

Três fármacos moduladores do CFTR estão agora aprovados: a ivacaftor para mutações de gating específicas (G551D, G1244E, etc.), a lumacaftor/ivacaftor para homozigotos para a F508del, e a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor para doentes com pelo menos uma cópia da F508del. O Trikafta está aprovado para cerca de 90% dos doentes com FC, reduziu a mortalidade desde a sua aprovação e produz uma melhoria de aproximadamente 10 pontos no FEV1. O genótipo do CFTR determina diretamente a qual modulador um doente pode aceder. Registado no processo clínico e comunicado ao doente, o genótipo permite uma discussão informada sobre as opções terapêuticas, as expectativas de tratamento e o prognóstico, evitando diagnósticos tardios e permitindo uma intervenção precoce que pode preservar a função pulmonar e melhorar significativamente os resultados.

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