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Relatório de condições · Respiratória

Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

A sequenciação do genoma completo lê o gene SERPINA1 completo, identificando todos os alelos Pi, incluindo combinações heterozigóticas compostas raras, para estabelecer o genótipo completo e prever o risco de doença pulmonar e hepática.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença hereditária causada por variantes no gene SERPINA1, que reduz os níveis de uma proteína que protege os pulmões. Pode levar a enfisema precoce (sobretudo em fumadores) e a doença hepática em crianças e adultos.

A deficiência de alfa-1 antitripsina (AATD) é uma doença autossómica codominante causada por variantes patogénicas no SERPINA1, o gene que codifica a alfa-1 antitripsina (AAT), um inibidor de serina proteases produzido sobretudo nos hepatócitos, que protege o parênquima pulmonar da destruição mediada pela elastase dos neutrófilos. Estima-se que a AATD afete 1 em cada 2.500 indivíduos de ascendência europeia e cerca de 3,4 milhões de pessoas em todo o mundo, o que a torna uma das doenças monogénicas graves mais comuns, mas continua a estar cronicamente e gravemente subdiagnosticada. O tempo mediano desde os primeiros sintomas respiratórios até ao diagnóstico é de 7 a 8 anos, período durante o qual se acumulam lesões pulmonares irreversíveis.

Os alelos do SERPINA1 são designados segundo a nomenclatura Pi (inibidor de protease). O alelo normal é o Pi*M. As variantes com maior significado clínico são o Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) e o Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Os homozigóticos Pi*ZZ (o genótipo mais gravemente afetado) apresentam níveis séricos de AAT de cerca de 15% do normal, devido tanto à redução da secreção como à polimerização intra-hepática da proteína Z mal dobrada. Os heterozigóticos compostos Pi*SZ têm níveis de AAT de cerca de 40% do normal e enfrentam um risco de doença pulmonar elevado, mas inferior. A proteína Z, que polimeriza, acumula-se nos hepatócitos, causando doença hepática progressiva (cirrose, carcinoma hepatocelular) num subconjunto dos indivíduos Pi*ZZ, através de um mecanismo tóxico de ganho de função distinto, independente da via da doença pulmonar.

A terapêutica de substituição com inibidor da proteinase alfa-1 por via intravenosa (Prolastin, Zemaira, Aralast) abranda a progressão do enfisema nos doentes Pi*ZZ com obstrução do fluxo aéreo já estabelecida, sendo o único tratamento aprovado específico para esta condição. O benefício na sobrevida é mais pronunciado quando a terapêutica se inicia antes de ocorrer destruição pulmonar significativa. O tabagismo acelera drasticamente a doença pulmonar associada à AATD; os fumadores Pi*ZZ perdem função pulmonar 3 a 4 vezes mais depressa do que os não fumadores com AATD. O diagnóstico precoce permite o aconselhamento para cessação tabágica antes de danos irreversíveis, a evicção da exposição ocupacional a poeiras e fumos e o início da terapêutica de substituição no momento ótimo da doença.

Mais de 120 variantes do SERPINA1 foram descritas. Os alelos raros (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) produzem um espectro de fenótipos de deficiência de AAT, desde deficiência intermédia até à ausência completa da proteína secretada.

A condição que analisamos

Deficiência de Alfa 1-Antitripsina

Autossómica recessiva

Perturbação relacionada com o SERPINA1 que causa redução da alfa-1 antitripsina circulante, predispondo para enfisema e doença hepática.

O que muda com um diagnóstico

Terapêutica de substituição com inibidor da proteinase alfa-1 por via intravenosa (Pi*ZZ com obstrução do fluxo aéreo); cessação tabágica; evitar exposições tóxicas para os pulmões; transplante hepático na doença hepática terminal; terapia génica em ensaios clínicos

Genes analisados

Também conhecida como

A-1ATD; A1AD; A1AT deficiency; A1ATD; AAT deficiency; AATD; Alpha 1 antitrypsin deficiency; deficiency in Alpa-1-proteinase inhibitor; emphysema due to AAT deficiency; emphysema-cirrhosis, due to AAT deficiency; hemorrhagic diathesis due to antithrombin pittsburgh

MONDO:0013282OMIM 613490Orphanet 60MedGen 67461

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os testes padrão de AATD verificam os alelos Z e S isoladamente. A genotipagem completa do SERPINA1 exige a resolução de toda a arquitetura alélica, incluindo alelos raros que determinam se um doente tem AATD ou apenas é portador de um alelo de deficiência.

Os heterozigóticos compostos Pi*SZ são frequentemente não detetados pelos testes binários Z/S

Os testes de rastreio de AATD em ponto de cuidados e os testes laboratoriais padrão estão otimizados para detetar o alelo Z (Pi*Z) e reportar os genótipos Pi*MZ ou Pi*ZZ. O heterozigótico composto Pi*SZ, que apresenta um risco significativo de doença pulmonar e está presente em cerca de 1 em cada 625 pessoas de ascendência europeia, exige a caracterização simultânea dos alelos Z e S. As variantes raras do SERPINA1 não incluídas em painéis limitados produzem níveis de AAT equivalentes aos de Pi*MZ ou Pi*ZZ em doentes que dão resultado "normal" nos rastreios apenas do alelo Z. A genotipagem completa do SERPINA1 por sequenciação do genoma integral identifica todos os alelos simultaneamente, incluindo combinações raras de heterozigóticos compostos que parecem normais nos testes binários.

Distinguir Pi*MZ de Pi*ZZ determina a elegibilidade para terapêutica de substituição

As diretrizes do NICE, da ERS e da ATS recomendam a terapêutica de substituição com AAT para doentes Pi*ZZ e Pi*null com doença pulmonar obstrutiva estabelecida, e não para portadores Pi*MZ. As implicações clínicas e financeiras desta distinção genotípica são significativas: a terapêutica de substituição custa cerca de 50.000 a 100.000 dólares por ano. A genotipagem rigorosa distingue os doentes que se qualificam para a substituição dos portadores que necessitam apenas de vigilância e aconselhamento sobre fatores de risco. Sem a genotipagem completa do SERPINA1, um doente Pi*SZ com um nível de AAT muito baixo poderá ser classificado incorretamente como Pi*MZ e ver negado um tratamento adequado; inversamente, um portador Pi*MZ com DPOC concomitante poderá receber uma prescrição de substituição que as diretrizes de AATD não suportam.

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