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Informe de afecciones · Respiratorio

Fibrosis quística

La secuenciación del genoma completo identifica todas las variantes conocidas de CFTR, lo que permite el cribado de portadores, la planificación reproductiva y el acceso a terapias de precisión con moduladores de CFTR.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Este informe analiza las causas genéticas de la fibrosis quística en una muestra biológica. En él se detallan las asociaciones farmacológicas y las variantes moduladoras de la enfermedad.

La fibrosis quística (FQ) es un trastorno multisistémico de herencia autosómica recesiva que afecta a los pulmones, el páncreas, el hígado, el tracto reproductor y las glándulas sudoríparas. La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 2.500-3.500 en poblaciones caucásicas; la frecuencia de portadores es de aproximadamente 1 de cada 25 personas caucásicas. La enfermedad está causada por variantes patogénicas bialélicas en CFTR, un gen que codifica el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, un canal de cloruro fundamental para el equilibrio adecuado de fluidos y electrolitos en los tejidos epiteliales. Se han identificado más de 2.000 variantes de CFTR. F508del (deleción de la fenilalanina 508) es, con diferencia, la más frecuente: representa aproximadamente el 70 % de los alelos de FQ en todo el mundo y está presente en aproximadamente el 90 % de los pacientes con FQ (en heterocigosis u homocigosis). Clínicamente, la FQ se manifiesta con enfermedad pulmonar progresiva (infecciones recurrentes, bronquiectasias), insuficiencia pancreática (malabsorción, diabetes) y pérdida de sal. La esperanza de vida mediana ha aumentado desde la infancia en la década de 1980 hasta aproximadamente 50 años en la actualidad, principalmente gracias al manejo pulmonar intensivo y, cada vez más, a los moduladores de CFTR, que han transformado la FQ de una enfermedad infantil mortal en una afección crónica manejable.

CFTR codifica un canal de cloruro regulado por AMPc de 1.480 aminoácidos, localizado en las membranas apicales de las células epiteliales. Las variantes se clasifican según su mecanismo: las de clase I (sin sentido, desplazamiento del marco de lectura, sitio canónico de empalme) no producen proteína; las de clase II (defectos de procesamiento, incluida F508del) provocan un plegamiento incorrecto y la degradación en el retículo endoplasmático; las de clase III (apertura defectuosa del canal) dificultan su apertura; las de clase IV (conductancia reducida) permiten un flujo parcial de cloruro; y las de clase V (cantidad reducida) producen niveles bajos de proteína funcional. F508del es una variante de clase II que provoca un plegamiento incorrecto y una degradación prematura. La proteína CFTR es absolutamente esencial para la secreción de cloruro; la pérdida de función provoca secreciones deshidratadas y viscosas en las vías respiratorias y los conductos, lo que causa obstrucción, infección e inflamación. Actualmente hay tres fármacos moduladores de CFTR aprobados que han transformado el pronóstico: ivacaftor activa las variantes de apertura defectuosa; lumacaftor/ivacaftor corrige el plegamiento incorrecto causado por F508del; y elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor amplía el tratamiento a aproximadamente el 90 % de los pacientes con FQ.

La genotipificación de CFTR es fundamental para el diagnóstico de la FQ y, cada vez más, para la selección del tratamiento. Ivacaftor (Kalydeco) activa variantes de apertura específicas (G551D, G1244E y otras) y resulta beneficioso para aproximadamente el 4 al 6 % de los pacientes con FQ. Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) está dirigido a pacientes homocigotos para F508del (aproximadamente el 15 % de los casos de FQ), y produce una mejora de unos 6 puntos en el FEV1. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta), aprobado para pacientes con FQ que tienen al menos una copia de F508del, amplía la elegibilidad a aproximadamente el 90 % de los pacientes con FQ; Trikafta produce una mejora de unos 10 puntos en el FEV1 y ha cambiado de forma notable el panorama de la FQ, ya que la mortalidad parece estar disminuyendo desde su aprobación. El genotipo de CFTR determina directamente a qué moduladores puede acceder un paciente, por lo que las pruebas genéticas son esenciales para orientar el tratamiento y permiten una selección de terapia individualizada.

La enfermedad que analizamos

Autosómica recesiva

La fibrosis quística (FQ) es un trastorno genético caracterizado por la producción de sudor con un alto contenido en sal y secreciones mucosas de viscosidad anómala.

Qué cambia un diagnóstico

Terapias moduladoras de CFTR (ivacaftor, lumacaftor, elexacaftor, tezacaftor), fisioterapia respiratoria y desobstrucción de vías aéreas, terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas, antibioterapia y abordaje nutricional

Genes analizados

También conocida como

CF; cystic fibrosis lung disease, modifier of; fibrocystic disease of the pancreas; mucoviscidosis; pseudomonas aeruginosa, susceptibility to chronic infection by, in cystic fibrosis

Incluye 1 subtipo relacionado ↓
  • cystic fibrosis-gastritis-megaloblastic anemia syndrome
MONDO:0009061OMIM 219700Orphanet 586MedGen 41393

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles estándar de FQ analizan de 23 a 32 variantes frecuentes. No detectan mutaciones raras y tienen una sensibilidad baja en poblaciones de ascendencia no europea.

Los paneles convencionales no detectan variantes raras de CFTR y muestran sesgos según la ascendencia

Los paneles estándar de cribado de portadores de FQ analizan de 23 a 32 variantes frecuentes (por ejemplo, el panel ampliado ACMG-23). Esta estrategia detecta aproximadamente el 88 % de los portadores en personas caucásicas, pero solo alrededor del 64 % en personas hispanas, aproximadamente el 49 % en personas afroamericanas y aproximadamente el 30 % en personas asiáticas, lo que supone una importante brecha en equidad sanitaria. Los paneles ampliados que incluyen más de 100 variantes mejoran la detección, pero siguen sin identificar las variantes raras. Los paneles estándar actuales no evalúan los genes modificadores (como TGFB1 o MBL2) que influyen en la gravedad de la enfermedad. La secuenciación del genoma completo detecta todas las variantes de CFTR, incluidas las nuevas, lo que permite una evaluación definitiva del estado de portador en todas las poblaciones y posibilita una evaluación genética completa del riesgo.

El genotipo de CFTR determina el acceso a terapias moduladoras de gran impacto clínico

Actualmente hay tres moduladores de CFTR aprobados: ivacaftor para mutaciones de apertura específicas (G551D, G1244E, etc.), lumacaftor/ivacaftor para homocigotos de F508del, y elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor para pacientes con al menos una copia de F508del. Trikafta está aprobado para aproximadamente el 90 % de los pacientes con FQ, ha reducido la mortalidad desde su aprobación y produce una mejora de aproximadamente 10 puntos en el FEV1. El genotipo de CFTR determina directamente a qué modulador puede acceder un paciente. Registrado en la historia clínica y comunicado al paciente, el genotipo permite un debate informado sobre las opciones de tratamiento, las expectativas terapéuticas y el pronóstico, evita el diagnóstico tardío y posibilita una intervención temprana que puede preservar la función pulmonar y mejorar notablemente los resultados.

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