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Rapport sur les affections · Respiratoire

Mucoviscidose

Le séquençage du génome complet identifie tous les variants connus de CFTR, permettant ainsi le dépistage des porteurs sains, la planification de la parentalité et l'accès à des thérapies de précision par modulateurs de CFTR.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Ce rapport analyse les causes génétiques de la mucoviscidose à partir d'un échantillon biologique. Il présente les associations médicamenteuses ainsi que les variants modificateurs de la maladie.

La mucoviscidose (CF) est une maladie multisystémique autosomique récessive touchant les poumons, le pancréas, le foie, l'appareil reproducteur et les glandes sudoripares. Sa prévalence est d'environ 1 pour 2 500 à 3 500 dans les populations d'origine caucasienne ; la fréquence des porteurs est d'environ 1 pour 25 chez les Caucasiens. La maladie est causée par des variants pathogènes biallèliques du gène CFTR, qui code la protéine cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, un canal chlorure essentiel à l'équilibre correct des fluides et des électrolytes dans les tissus épithéliaux. Plus de 2 000 variants du CFTR ont été identifiés. F508del (délétion de la phénylalanine en position 508) est de loin le plus fréquent, représentant environ 70 % des allèles de la mucoviscidose dans le monde et présent chez environ 90 % des patients atteints de mucoviscidose (à l'état hétérozygote ou homozygote). Sur le plan clinique, la mucoviscidose se manifeste par une atteinte pulmonaire progressive (infections récurrentes, bronchiectasies), une insuffisance pancréatique (malabsorption, diabète) et une perte de sel. L'espérance de vie médiane est passée de l'enfance dans les années 1980 à environ 50 ans aujourd'hui, principalement grâce à une prise en charge pulmonaire intensive et, de plus en plus, grâce aux modulateurs de la protéine CFTR, qui ont transformé la mucoviscidose d'une maladie infantile mortelle en une affection chronique gérable.

Le gène CFTR code un canal chlorure à 1 480 acides aminés régulé par l'AMPc, localisé au niveau des membranes apicales des cellules épithéliales. Les variants sont classés selon leur mécanisme : la classe I (non-sens, décalage du cadre de lecture, site d'épissage canonique) ne produit aucune protéine ; la classe II (défauts de maturation, dont F508del) provoque un mauvais repliement et une dégradation dans le réticulum endoplasmique ; la classe III (défaut d'ouverture du canal) altère l'ouverture ; la classe IV (conductance réduite) permet un flux partiel de chlorure ; la classe V (quantité réduite) produit de faibles quantités de protéine fonctionnelle. F508del est un variant de classe II entraînant un mauvais repliement et une dégradation prématurée. La protéine CFTR est absolument indispensable à la sécrétion de chlorure ; sa perte de fonction entraîne des sécrétions déshydratées et visqueuses dans les voies respiratoires et les canaux, provoquant obstruction, infection et inflammation. Trois médicaments modulateurs du CFTR sont désormais approuvés et ont transformé le pronostic : l'ivacaftor active les mutations de type gating ; le lumacaftor/ivacaftor corrige le mauvais repliement dû à F508del ; l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor étend le traitement à environ 90 % des patients atteints de mucoviscidose.

Le génotypage du CFTR est essentiel au diagnostic de la mucoviscidose et, de plus en plus, au choix du traitement. L'ivacaftor (Kalydeco) active des mutations de type gating spécifiques (G551D, G1244E et d'autres) et bénéficie à environ 4 à 6 % des patients atteints de mucoviscidose. Le lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) cible les patients homozygotes pour F508del (environ 15 % des patients), avec une amélioration d'environ 6 points du VEMS (FEV1). L'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta), approuvé pour les patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une copie de F508del, élargit l'éligibilité à environ 90 % des patients ; Trikafta procure une amélioration d'environ 10 points du VEMS (FEV1) et a profondément modifié le paysage de la mucoviscidose ; la mortalité semble diminuer depuis son approbation. Le génotype CFTR détermine directement le ou les modulateurs auxquels un patient peut accéder, ce qui rend le test génétique indispensable pour orienter le traitement et permettre un choix thérapeutique individualisé.

La maladie que nous analysons

Autosomique récessif

La mucoviscidose est une maladie génétique caractérisée par la production d'une sueur à forte teneur en sel et de sécrétions de mucus d'une viscosité anormale.

Ce que change un diagnostic

Thérapies par modulateurs de CFTR (ivacaftor, lumacaftor, elexacaftor, tezacaftor), kinésithérapie respiratoire, enzymothérapie pancréatique substitutive, antibiothérapie, prise en charge nutritionnelle

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

CF; cystic fibrosis lung disease, modifier of; fibrocystic disease of the pancreas; mucoviscidosis; pseudomonas aeruginosa, susceptibility to chronic infection by, in cystic fibrosis

Inclut 1 sous-type associé ↓
  • cystic fibrosis-gastritis-megaloblastic anemia syndrome
MONDO:0009061OMIM 219700Orphanet 586MedGen 41393

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les panels standard de dépistage de la mucoviscidose testent 23 à 32 variants courants. Ils passent à côté des mutations rares et présentent une sensibilité médiocre chez les populations d'ascendance non européenne.

Les panels standards ignorent les variants rares de CFTR et présentent des disparités selon les origines

Les panels standard de dépistage des porteurs de mucoviscidose testent 23 à 32 variants courants (par exemple le panel élargi ACMG-23). Cette stratégie identifie environ 88 % des porteurs chez les Caucasiens, mais seulement environ 64 % chez les Hispaniques, environ 49 % chez les Afro-Américains et environ 30 % chez les populations asiatiques, un écart majeur en matière d'équité de santé. Les panels élargis incluant plus de 100 variants améliorent la détection mais passent encore à côté des variants rares. Les panels standard actuels n'évaluent pas les gènes modificateurs (comme TGFB1, MBL2) qui influencent la sévérité de la maladie. Le séquençage du génome entier capture tous les variants du CFTR, y compris les nouveaux, permettant une évaluation définitive du statut de porteur pour toutes les populations et une évaluation génétique complète du risque.

Le génotype CFTR conditionne l'accès à des thérapies modulatrices révolutionnaires

Trois médicaments modulateurs du CFTR sont désormais approuvés : l'ivacaftor pour des mutations de type gating spécifiques (G551D, G1244E, etc.), le lumacaftor/ivacaftor pour les homozygotes F508del, et l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor pour les patients porteurs d'au moins une copie de F508del. Trikafta est approuvé pour environ 90 % des patients atteints de mucoviscidose et a réduit la mortalité depuis son approbation, procurant une amélioration d'environ 10 points du VEMS (FEV1). Le génotype CFTR détermine directement le modulateur auquel un patient peut accéder. Consigné dans le dossier médical et communiqué au patient, le génotype permet une discussion éclairée sur les options thérapeutiques, les attentes en matière de traitement et le pronostic, évitant un diagnostic tardif et permettant une intervention précoce susceptible de préserver la fonction pulmonaire et d'améliorer nettement les résultats.

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