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Rapporto sulle condizioni · Apparato respiratorio

Fibrosi cistica

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti note di CFTR, consentendo lo screening dei portatori, la pianificazione riproduttiva e l'accesso a terapie mirate con modulatori di CFTR.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Questo referto analizza le cause genetiche della fibrosi cistica in un campione del paziente, presentando le correlazioni farmacologiche e le varianti che modulano la malattia.

La fibrosi cistica (FC) è una malattia multisistemica autosomica recessiva che colpisce polmoni, pancreas, fegato, apparato riproduttivo e ghiandole sudoripare. La prevalenza è di circa 1 su 2.500-3.500 nelle popolazioni caucasiche; la frequenza dei portatori è di circa 1 su 25 tra i caucasici. La malattia è causata da varianti patogeniche bialleliche in CFTR, che codifica per la proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, un canale del cloro essenziale per il corretto equilibrio di liquidi ed elettroliti nei tessuti epiteliali. Sono state identificate più di 2.000 varianti di CFTR. F508del (delezione della fenilalanina in posizione 508) è di gran lunga la più comune, rappresentando circa il 70% degli alleli FC nel mondo e presente in circa il 90% dei pazienti FC (in eterozigosi o omozigosi). Clinicamente, la FC si manifesta con malattia polmonare progressiva (infezioni ricorrenti, bronchiectasie), insufficienza pancreatica (malassorbimento, diabete) e perdita di sali. La speranza di vita mediana è passata dall'infanzia negli anni 1980 a circa 50 anni oggi, grazie soprattutto alla gestione aggressiva della patologia polmonare e, sempre più, alle terapie con modulatori di CFTR, che hanno trasformato la FC da malattia infantile letale in una condizione cronica gestibile.

CFTR codifica per un canale del cloro regolato da cAMP di 1.480 amminoacidi, localizzato sulle membrane apicali delle cellule epiteliali. Le varianti sono classificate in base al meccanismo: la Classe I (nonsenso, frameshift, sito di splicing canonico) non produce proteina; la Classe II (difetti di processamento, inclusa F508del) causa misfolding e degradazione nel reticolo endoplasmatico; la Classe III (gating difettoso del canale) ne compromette l'apertura; la Classe IV (conduttanza ridotta) consente un flusso parziale di cloro; la Classe V (quantità ridotta) produce bassi livelli di proteina funzionale. F508del è una variante di Classe II che causa misfolding e degradazione precoce. La proteina CFTR è assolutamente essenziale per la secrezione di cloro; la perdita di funzione porta a secrezioni disidratate e dense nelle vie aeree e nei dotti, causando ostruzione, infezione e infiammazione. Attualmente sono approvati tre farmaci modulatori di CFTR che hanno trasformato gli esiti della malattia: ivacaftor attiva le mutazioni di gating; lumacaftor/ivacaftor corregge il misfolding di F508del; elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor è efficace in circa il 90% dei pazienti FC.

La genotipizzazione di CFTR è fondamentale per la diagnosi di FC e, sempre più, per la scelta della terapia. Ivacaftor (Kalydeco) attiva specifiche mutazioni di gating (G551D, G1244E e altre) e giova a circa il 4-6% dei pazienti FC. Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) è indicato per i pazienti omozigoti per F508del (circa il 15% dei pazienti FC), con un miglioramento del FEV1 di circa 6 punti percentuali. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta), approvato per i pazienti FC con almeno una copia di F508del, estende l'eleggibilità a circa il 90% dei pazienti FC; Trikafta produce un miglioramento del FEV1 di circa 10 punti percentuali e ha cambiato radicalmente il panorama della FC; la mortalità sembra in calo dall'approvazione. Il genotipo CFTR determina direttamente quale/i modulatore/i un paziente può utilizzare, rendendo il test genetico essenziale per l'orientamento terapeutico e consentendo la scelta di un trattamento personalizzato.

La patologia che analizziamo

Autosomica recessiva

La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica caratterizzata dalla produzione di sudore a elevato contenuto salino e da secrezioni mucose di viscosità anomala.

Cosa cambia con una diagnosi

Terapie con modulatori di CFTR (ivacaftor, lumacaftor, elexacaftor, tezacaftor), disostruzione delle vie aeree, terapia enzimatica sostitutiva pancreatica, terapia antibiotica, gestione nutrizionale

Geni analizzati

Conosciuto anche come

CF; cystic fibrosis lung disease, modifier of; fibrocystic disease of the pancreas; mucoviscidosis; pseudomonas aeruginosa, susceptibility to chronic infection by, in cystic fibrosis

Include 1 sottotipo correlato ↓
  • cystic fibrosis-gastritis-megaloblastic anemia syndrome
MONDO:0009061OMIM 219700Orphanet 586MedGen 41393

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I pannelli standard per la FC analizzano 23-32 varianti comuni. Non individuano le mutazioni rare e hanno scarsa sensibilità nelle popolazioni di ascendenza non europea.

I pannelli standard non rilevano le varianti rare di CFTR e presentano disparità legate all'origine etnica

I pannelli standard di screening dei portatori di FC analizzano 23-32 varianti comuni (ad esempio il pannello esteso ACMG-23). Questa strategia individua circa l'88% dei portatori tra i caucasici, ma solo circa il 64% nelle popolazioni ispaniche, circa il 49% tra gli afroamericani e circa il 30% nelle popolazioni asiatiche, un importante divario in termini di equità sanitaria. I pannelli estesi che includono oltre 100 varianti migliorano la rilevazione, ma continuano a non individuare le varianti rare. Gli attuali pannelli standard non valutano i geni modificatori (come TGFB1, MBL2) che influenzano la gravità della malattia. Il sequenziamento dell'intero genoma individua tutte le varianti di CFTR, comprese quelle nuove, fornendo una valutazione definitiva dello stato di portatore per tutte le popolazioni e consentendo una valutazione completa del rischio genetico.

Il genotipo di CFTR determina l'accesso a terapie con modulatori in grado di trasformare la qualità di vita

Tre farmaci modulatori di CFTR sono ora approvati: ivacaftor per specifiche mutazioni di apertura (G551D, G1244E, ecc.), lumacaftor/ivacaftor per gli omozigoti per F508del ed elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor per i pazienti con almeno una copia di F508del. Trikafta è approvato per circa il 90% dei pazienti FC e, dalla sua approvazione, ha ridotto la mortalità, producendo un miglioramento del FEV1 di circa 10 punti. Il genotipo CFTR determina direttamente quale modulatore un paziente può utilizzare. Se documentato nella cartella clinica e comunicato al paziente, il genotipo consente un confronto consapevole sulle opzioni terapeutiche, sulle aspettative di cura e sulla prognosi, prevenendo diagnosi ritardate e permettendo un intervento precoce che può preservare la funzione polmonare e migliorare notevolmente gli esiti.

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