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Krankheitsbericht · Atmungssystem

Mukoviszidose

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert alle bekannten CFTR-Varianten und ermöglicht so Trägerschafts-Screenings, eine fundierte Familienplanung sowie den Zugang zu zielgerichteten CFTR-Modulatortherapien.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Dieser Bericht untersucht die genetischen Ursachen der Zystischen Fibrose in einer Patientenprobe. Er stellt Arzneimittel-Assoziationen sowie krankheitsmodifizierende Varianten dar.

Die zystische Fibrose (cystische Fibrose, CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung, die Lunge, Bauchspeicheldrüse, Leber, Fortpflanzungstrakt und Schweißdrüsen betrifft. Die Prävalenz liegt in kaukasischen Populationen bei etwa 1 zu 2.500 bis 3.500; die Trägerhäufigkeit beträgt bei Kaukasiern etwa 1 zu 25. Die Erkrankung wird durch biallelische pathogene Varianten in CFTR verursacht. CFTR kodiert den Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Conductance-Regulator, einen Chloridkanal, der für den korrekten Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt in Epithelgeweben entscheidend ist. Bisher wurden mehr als 2.000 CFTR-Varianten identifiziert. F508del (Deletion von Phenylalanin an Position 508) ist mit Abstand die häufigste: Sie macht weltweit etwa 70 % der CF-Allele aus und tritt bei etwa 90 % der CF-Patientinnen und -Patienten auf (heterozygot oder homozygot). Klinisch zeigt sich die CF durch eine fortschreitende Lungenerkrankung (wiederkehrende Infektionen, Bronchiektasen), eine exokrine Pankreasinsuffizienz (Malabsorption, Diabetes) und Salzverluste. Die mittlere Lebenserwartung ist von dem Säuglingsalter in den 1980er-Jahren auf heute etwa 50 Jahre gestiegen, vor allem dank intensiver pulmonaler Behandlung und zunehmend dank CFTR-Modulator-Therapien. Diese haben die CF von einer tödlichen Kinderkrankheit in eine behandelbare chronische Erkrankung verwandelt.

CFTR kodiert einen cAMP-regulierten Chloridkanal aus 1.480 Aminosäuren, der an der apikalen Membran von Epithelzellen lokalisiert ist. Varianten werden nach ihrem Mechanismus klassifiziert: Klasse I (Nonsense-, Frameshift- und kanonische Spleißstellen-Varianten) führt zu keinem Protein; Klasse II (Prozessierungsdefekte, einschließlich F508del) verursacht Fehlfaltung und Abbau im endoplasmatischen Retikulum; Klasse III (defektes Kanal-Gating) beeinträchtigt das Öffnen des Kanals; Klasse IV (verminderte Leitfähigkeit) erlaubt einen nur teilweisen Chloridfluss; Klasse V (verminderte Menge) führt zu geringen Mengen funktionsfähigen Proteins. F508del ist eine Variante der Klasse II, die zu Fehlfaltung und vorzeitigem Abbau führt. Das CFTR-Protein ist für die Chloridsekretion unbedingt erforderlich. Ein Funktionsverlust führt zu dehydriertem, zähem Sekret in Atemwegen und Gängen, was Verstopfung, Infektionen und Entzündungen verursacht. Inzwischen sind drei CFTR-Modulatoren zugelassen, die die Behandlungsergebnisse grundlegend verbessert haben: Ivacaftor aktiviert Gating-Mutationen; Lumacaftor/Ivacaftor korrigiert die Fehlfaltung bei F508del; Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor erweitert die Behandlungsmöglichkeit auf etwa 90 % der CF-Patientinnen und -Patienten.

Die CFTR-Genotypisierung ist für die Diagnose der CF entscheidend und zunehmend auch für die Auswahl der Therapie. Ivacaftor (Kalydeco) aktiviert bestimmte Gating-Mutationen (G551D, G1244E und weitere) und hilft etwa 4 bis 6 % der CF-Patientinnen und -Patienten. Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) richtet sich an Patientinnen und Patienten mit F508del-Homozygotie (etwa 15 % der CF-Fälle) und verbessert das FEV1 um etwa 6 Punkte. Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Trikafta) ist für CF-Patientinnen und -Patienten mit mindestens einer F508del-Kopie zugelassen und erweitert die Anspruchsberechtigung auf etwa 90 % der CF-Patientinnen und -Patienten. Trikafta verbessert das FEV1 um etwa 10 Punkte und hat die Situation der CF grundlegend verändert; seit der Zulassung scheint die Sterblichkeit zu sinken. Der CFTR-Genotyp bestimmt direkt, welche Modulatoren eine Patientin oder ein Patient erhalten kann. Genetische Tests sind daher für die Therapieentscheidung unverzichtbar und ermöglichen eine individuell abgestimmte Behandlung.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-rezessiv

Die Zystische Fibrose (CF), auch als Mukoviszidose bekannt, ist eine genetische Erkrankung, die durch die Bildung von Schweiß mit hohem Salzgehalt und zähflüssigen Schleimsekreten mit abnormaler Viskosität gekennzeichnet ist.

Was sich durch eine Diagnose ändert

CFTR-Modulatortherapien (ivacaftor, lumacaftor, elexacaftor, tezacaftor), Atemwegs-Clearance, Bauchspeicheldrüsen-Enzymersatz, Antibiotikatherapie, Ernährungsmanagement

Analysierte Gene

Auch bekannt als

CF; cystic fibrosis lung disease, modifier of; fibrocystic disease of the pancreas; mucoviscidosis; pseudomonas aeruginosa, susceptibility to chronic infection by, in cystic fibrosis

Enthält 1 zugehörigen Subtyp ↓
  • cystic fibrosis-gastritis-megaloblastic anemia syndrome
MONDO:0009061OMIM 219700Orphanet 586MedGen 41393

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standard-CF-Panels testen 23 bis 32 häufige Varianten. Seltene Mutationen werden übersehen, und die Sensitivität ist bei Populationen nicht europäischer Abstammung gering.

Standard-Panels übersehen seltene CFTR-Varianten und weisen abstammungsbedingte Lücken auf

Standard-Screening-Panels zur CF-Trägerdiagnostik testen 23 bis 32 häufige Varianten (zum Beispiel das erweiterte ACMG-23-Panel). Diese Strategie erfasst bei Kaukasiern etwa 88 % der Träger, bei Hispanics jedoch nur etwa 64 %, bei Afroamerikanern etwa 49 % und bei asiatischen Populationen etwa 30 %. Dies ist eine erhebliche Lücke in der gesundheitlichen Chancengleichheit. Erweiterte Panels mit mehr als 100 Varianten verbessern die Erkennung, übersehen aber weiterhin seltene Varianten. Aktuelle Standard-Panels untersuchen zudem keine Modifier-Gene (wie TGFB1 oder MBL2), die den Schweregrad der Erkrankung beeinflussen. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst alle CFTR-Varianten, einschließlich neuer Varianten. Sie ermöglicht eine eindeutige Bewertung des Trägerstatus in allen Populationen sowie eine umfassende Bewertung des genetischen Risikos.

Der CFTR-Genotyp bestimmt den Zugang zu lebensverändernden Modulatortherapien

Drei CFTR-Modulatoren sind inzwischen zugelassen: Ivacaftor für bestimmte Gating-Mutationen (G551D, G1244E usw.), Lumacaftor/Ivacaftor für F508del-Homozygote und Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor für Patientinnen und Patienten mit mindestens einer F508del-Kopie. Trikafta ist für etwa 90 % der CF-Patientinnen und -Patienten zugelassen, hat seit seiner Zulassung zu einer geringeren Sterblichkeit beigetragen und verbessert das FEV1 um etwa 10 Punkte. Der CFTR-Genotyp bestimmt direkt, welchen Modulator eine Patientin oder ein Patient erhalten kann. Wenn der Genotyp in der Krankenakte dokumentiert und der Patientin oder dem Patienten mitgeteilt wird, ermöglicht er ein fundiertes Gespräch über Therapieoptionen, Behandlungserwartungen und Prognose. So lassen sich verzögerte Diagnosen vermeiden und eine frühzeitige Behandlung ermöglichen, die die Lungenfunktion erhalten und die Ergebnisse deutlich verbessern kann.

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