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Rapporto sulle condizioni · Apparato respiratorio

Deficit di alfa-1 antitripsina

Il sequenziamento dell'intero genoma analizza il gene SERPINA1 nella sua interezza, identificando tutti gli alleli Pi, comprese le rare combinazioni in eterozigosi composta, per definire il genotipo completo e stimare il rischio di patologie polmonari ed epatiche.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una condizione ereditaria causata da varianti nel gene SERPINA1, che riduce i livelli di una proteina protettiva per i polmoni. Può causare enfisema precoce (in particolare nei fumatori) e malattie epatiche sia nei bambini che negli adulti.

La carenza di alfa-1 antitripsina (AATD) è una malattia autosomica codominante causata da varianti patogeniche in SERPINA1, il gene che codifica per l'alfa-1 antitripsina (AAT), un inibitore delle serina proteasi prodotto principalmente negli epatociti, che protegge il parenchima polmonare dalla distruzione mediata dall'elastasi dei neutrofili. Si stima che la AATD colpisca 1 persona su 2.500 di ascendenza europea e circa 3,4 milioni di persone nel mondo, il che la rende una delle malattie monogeniche gravi più comuni, eppure rimane cronicamente e gravemente sottodiagnosticata. Il tempo mediano tra i primi sintomi respiratori e la diagnosi è di 7-8 anni, periodo durante il quale si accumulano danni polmonari irreversibili.

Gli alleli di SERPINA1 sono designati secondo la nomenclatura Pi (inibitore della proteasi). L'allele normale è Pi*M. Le varianti clinicamente più rilevanti sono Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) e Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Gli omozigoti Pi*ZZ (il genotipo più gravemente colpito) presentano livelli sierici di AAT pari a circa il 15% del normale, a causa sia della ridotta secrezione sia della polimerizzazione intraepatica della proteina Z mal ripiegata. Gli eterozigoti composti Pi*SZ presentano livelli di AAT pari a circa il 40% del normale e un rischio di malattia polmonare elevato, ma inferiore a quello dei Pi*ZZ. La proteina Z polimerizzante si accumula negli epatociti, causando una malattia epatica progressiva (cirrosi, carcinoma epatocellulare) in un sottogruppo di individui Pi*ZZ attraverso un meccanismo tossico da guadagno di funzione distinto e indipendente dalla via della malattia polmonare.

La terapia sostitutiva con inibitore della proteasi alfa-1 per via endovenosa (Prolastin, Zemaira, Aralast) rallenta la progressione dell'enfisema nei pazienti Pi*ZZ con ostruzione del flusso aereo già instaurata, ed è l'unico trattamento specifico per questa condizione approvato. Il beneficio sulla sopravvivenza è più marcato quando la terapia inizia prima di una distruzione polmonare significativa. Il fumo accelera notevolmente la malattia polmonare da AATD: i fumatori Pi*ZZ perdono funzionalità polmonare da 3 a 4 volte più rapidamente rispetto ai non fumatori con AATD. La diagnosi precoce consente di offrire consulenza per la cessazione del fumo prima di danni irreversibili, di evitare l'esposizione professionale a polveri e fumi e di avviare la terapia sostitutiva nella fase ottimale della malattia.

Sono state descritte più di 120 varianti di SERPINA1. Gli alleli rari (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) producono uno spettro di fenotipi di carenza di AAT, dalla carenza intermedia alla completa assenza della proteina secreta.

La patologia che analizziamo

Autosomica recessiva

Un disturbo correlato al gene SERPINA1 che causa una riduzione dell'alfa-1-antitripsina circolante, predisponendo a enfisema e patologie epatiche.

Cosa cambia con una diagnosi

Terapia aumentativa endovenosa con inibitore dell'alfa-1-proteinasi (Pi*ZZ con ostruzione delle vie aeree); cessazione del fumo; prevenzione dell'esposizione a sostanze tossiche per i polmoni; trapianto di fegato per l'insufficienza epatica terminale; terapia genica in studi clinici

Geni analizzati

Conosciuto anche come

A-1ATD; A1AD; A1AT deficiency; A1ATD; AAT deficiency; AATD; Alpha 1 antitrypsin deficiency; deficiency in Alpa-1-proteinase inhibitor; emphysema due to AAT deficiency; emphysema-cirrhosis, due to AAT deficiency; hemorrhagic diathesis due to antithrombin pittsburgh

MONDO:0013282OMIM 613490Orphanet 60MedGen 67461

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I test standard per la AATD verificano gli alleli Z e S singolarmente. Un genotipamento completo di SERPINA1 richiede di chiarire l'intera architettura allelica, inclusi gli alleli rari che determinano se un paziente ha la AATD o se è semplicemente portatore di un allele di carenza.

Gli eterozigoti composti Pi*SZ spesso non vengono rilevati dai test binari Z/S

I test di screening per la AATD, sia quelli point-of-care sia quelli di laboratorio standard, sono ottimizzati per rilevare l'allele Z (Pi*Z) e riportano i genotipi Pi*MZ o Pi*ZZ. L'eterozigosi composta Pi*SZ, che comporta un rischio significativo di malattia polmonare ed è presente in circa 1 persona su 625 di ascendenza europea, richiede la caratterizzazione simultanea degli alleli Z e S. Le varianti rare di SERPINA1 non incluse nei pannelli limitati producono livelli di AAT equivalenti a quelli Pi*MZ o Pi*ZZ in pazienti che risultano "normali" nei test basati solo sull'allele Z. Il genotipamento completo di SERPINA1 mediante sequenziamento dell'intero genoma identifica simultaneamente tutti gli alleli, incluse le combinazioni eterozigoti composte rare che risultano normali nei test binari.

Distinguere Pi*MZ da Pi*ZZ è fondamentale per l'accesso alla terapia aumentativa

Le linee guida di NICE, ERS e ATS raccomandano la terapia sostitutiva con AAT per i pazienti Pi*ZZ e Pi*null con malattia polmonare ostruttiva accertata, non per i portatori Pi*MZ. Le implicazioni cliniche ed economiche di questa distinzione genotipica sono significative: la terapia sostitutiva costa circa 50.000-100.000 dollari all'anno. Un genotipamento accurato distingue i pazienti che hanno diritto alla terapia sostitutiva dai portatori che necessitano solo di sorveglianza e consulenza sui fattori di rischio. Senza un genotipamento completo di SERPINA1, un paziente Pi*SZ con livelli molto bassi di AAT potrebbe essere erroneamente classificato come Pi*MZ e privato del trattamento appropriato oppure, al contrario, un portatore Pi*MZ con BPCO concomitante potrebbe ricevere una terapia sostitutiva che le linee guida sulla AATD non supportano.

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