Farmakogenomika

DPYDFluoropürimidiini toksilisus

DPYD kodeerib ensüümi, mis lagundab fluoropürimidiini keemiaravimeid (5-FU, kapetsitabiin). Vähenenud aktiivsus põhjustab ravimi kogunemise toksilise tasemeni — mõnikord surmavalt.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Määrab neli CPIC-tasemel variandi, sealhulgas HapB3 haplotüübi; harvemad funktsiooni kaotavad alleelid ei ole hinnatud.

TPMTTiopuriini metülatsioon

TPMT metüleerib tiopuriinravimid inaktiivseteks metaboliitideks. Madal aktiivsus suunab ravimi luuüdi poole, kus see võib põhjustada raskeid, mõnikord eluohtlikke luuüdi kahjustusi.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Määrab *2, *3B ja *3C, mis koos moodustavad enamiku TPMT puudulikkusest. *3B ja *3C koos kantuna eeldatakse olevat *3A cis-asendis (CPIC konventsioon faasistamata andmete jaoks); harvemad alleelid ei ole hinnatud ning kliiniliseks standardiks on endiselt ensüümi aktiivsuse test.

NUDT15Tiopuriinitaluvus

NUDT15 inaktiveerib tiopuriini metaboliite. Vähenenud aktiivsus lubab neil luuüdis koguneda, suurendades raske luuüdi kahjustuse riski.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 on kõige levinum vähenenud funktsiooniga alleel (eriti Ida-Aasia ja hispaanlaste populatsioonides); harvemad alleelid ei ole hinnatud.

CYP3A5Takroliimuse kliirens

CYP3A5 eliminееrib siirdamisjärgset immunosupressanti takroliimust. Enamikul inimestel on kaks mittefunktsionaalse *3 alleeli koopiat ning nad eemaldavad ravimi aeglaselt; ensüümi ekspresseerivad inimesed eemaldavad selle kiiresti ja saavutavad standardannuse korral madalamad veretasemed.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Määrab *3, *6 ja *7. *3 on enamikus populatsioonides levinud alleel, seega on enamik Euroopa päritoluga inimesi mitteekspresseerijad; *6 ja *7 on olulised peamiselt Aafrika päritoluga populatsioonides. Harvemad alleelid ei ole hinnatud.

SLCO1B1Statiinidega seotud müopaatia risk

SLCO1B1 transpordib statiine maksa. Vähenenud funktsiooniga alleelid tõstavad statiinide taset veres ja lihaskõrvaltoimete riski — kõige selgemalt simvastatiini puhul, kuid CPIC annab juhiseid ka atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pitavastatiini, pravastatiini ja rosuvastatiini kohta.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Rosuvastatiini ekspositsioon

ABCG2 pumpab rosuvastatiini rakkudest välja sappi. Variant Q141K nõrgendab seda transporti, tõstes ravimi taset veres — see seostub ka nõrgema reaktsiooniga allopurinoolile.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Varfariini ja MSPVA-de metabolism

CYP2C9 eemaldab varfariini, fenütoiini ja paljusid MSPVA-sid — sealhulgas tselekoksiibi, ibuprofeeni, meloksikaami ja piroksikaami. Vähenenud funktsiooniga alleelid aeglustavad seda eemaldamist, vähendades vajalikku varfariini annust ning suurendades teiste ravimite ekspositsiooni.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Määrab *2 ja *3 ning *5, *6, *8 ja *11 alleelid, mis on Aafrika päritoluga populatsioonides kõige olulisemad. CYP2C-klastri variant rs12777823, mis selles rühmas samuti informeerib varfariini annustamist, ei ole siin hinnatud.

VKORC1Varfariini tundlikkus

VKORC1 on varfariini otsene sihtmärk. Promootori alleel -1639A vähendab VKORC1 ekspressiooni, seega on sama toime saavutamiseks vaja vähem varfariini.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Varfariini annusevajadus

CYP4F2 eemaldab K-vitamiini ringlusest. *3 alleel jätab rohkem K-vitamiini kättesaadavaks, seega vajavad kandjad tavaliselt sama toime saavutamiseks veidi suuremat varfariini annust.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Antidepressantide, maohappe vastaste ravimite ja klopidogreli reaktsioon

CYP2C19 eemaldab mitmeid levinud antidepressante (tsitalopraam, essitalopraam, sertraliin ja mõned tritsüklilised), refluksi ja haavandite raviks kasutatavaid prootonpumba inhibiitoreid ning seenevastast vorikonasoolit — ning aktiveerib trombotsüütide agregatsiooni pärssiva klopidogreli toimivaks vormiks. Aktiivsus varieerub halvast ülikiireni sõltuvalt sellest, milliseid alleele te kannate.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Määrab levinud alleelid *2, *3, *4 ja *17. CYP2C19-l puudub CYP2D6-le omane koopiaarvu keerukus, seega on levinud alleelide tuvastamine hästi toetatud — kuid harvemad alleelid ei ole hinnatud.

UGT1A1Irinotekaan, atasanaviir ja bilirubiini käitlemine

UGT1A1 glükuroniseerib bilirubiini, irinotekaani aktiivset metaboliiti, ning seda pärsib HIV-ravim atasanaviir. Vähenenud aktiivsus (alleel *28, mis on Gilberti sündroomi aluseks, ja *6) suurendab irinotekaani toksilisuse ning atasanaviiriga seotud kollatõve riski.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Määrab *6 kodeeriva variandi, mis on levinud Ida-Aasia populatsioonides. *28 TA-kordus, mis on Gilberti sündroomi aluseks, ei ole üksikvariandi andmetest loetav ja on loetletud süvaanalüüsi all; harvemad alleelid ei ole hinnatud.

NAT2Atsetülaatori staatus

NAT2 atsetüleerib teatud vanemaid ravimeid. Umbes pooled Euroopa päritolu inimestest on aeglased atsetüleerijad, mis suurendab ravimi taset veres ning sellega ka isoniasiidi põhjustatud maksakahjustuse või hüdralasiini põhjustatud lupuse riski.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Tuvastab aeglustavad alleelid *5, *6 ja *7 kiirendava alleeli *4 suhtes, ilma faasimiseta. See on standardne lähenemine faasimata andmetele ja enamiku inimeste puhul täpne, kuid harvemad NAT2 haplotüübid ei ole hinnatud.

CYP2B6Efavirentsi metabolism

CYP2B6 lagundab HIV-ravimit efavirentsi. Vähenenud talitlusega alleelid tõstavad ravimi taset veres, mis on peamine põhjus unenägude, pearingluse ja muude kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete tekkeks, mille tõttu inimesed ravimi katkestavad.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Tuvastab *6 (516G>T koos 785A>G-ga), *9 (ainult 516G>T) ja *18. Faasimata andmete korral loetakse koos esinevad 516G>T ja 785A>G üheks *6 kromosoomiks; harvemad alleelid ei ole hinnatud.

CFTRIvakaftori vastus

CFTR kodeerib kloriidikanalit, mis on tsüstilise fibroosi korral defektne. Ivakaftor aitab mõnel defektsel kanalil avaneda, seetõttu toimib see ainult inimestel, kelle tsüstiline fibroos on seotud teatud ravivastuvõtlike variantidega.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Tuvastab CPIC-i juhendis toodud ivakaftorile reageerivad variandid. Palju pikemat nimekirja variantidest, mis on nüüd heaks kiidetud ivakaftori ja kombineeritud modulaatorite (nagu elexakaftor/tesakaftor/ivakaftor) jaoks, ei ole hinnatud.