Farmacogenomica

DPYDFluoropyrimidine-toxiciteit

DPYD codeert het enzym dat fluoropyrimidinechemotherapie (5-FU, capecitabine) afbreekt. Een verminderde activiteit zorgt ervoor dat het geneesmiddel zich opstapelt tot giftige concentraties, soms met de dood tot gevolg.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Bepaalt de vier CPIC-kernvarianten, inclusief het HapB3-haplotype; zeldzamere niet-functionele allelen worden niet beoordeeld.

TPMTThiopurinemethylering

TPMT methyleert thiopurines tot inactieve metabolieten. Een lage activiteit leidt het geneesmiddel naar het beenmerg, waar het ernstige en soms levensbedreigende myelosuppressie kan veroorzaken.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Bepaalt *2, *3B en *3C, die samen verantwoordelijk zijn voor het merendeel van de gevallen van TPMT-deficiëntie. Wanneer *3B en *3C samen aanwezig zijn, wordt aangenomen dat het gaat om *3A in cis (de CPIC-conventie voor niet-gefaseerde data); zeldzamere allelen worden niet beoordeeld en bepaling van de enzymactiviteit blijft de klinische standaard.

NUDT15Thiopurinetolerantie

NUDT15 inactiveert thiopurinemetabolieten. Een verminderde activiteit zorgt ervoor dat deze zich ophopen in het beenmerg, wat het risico op ernstige myelosuppressie verhoogt.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 is het meest voorkomende allel met verminderde werking (vooral in Oost-Aziatische en Latijns-Amerikaanse populaties); zeldzamere allelen worden niet beoordeeld.

CYP3A5Tacrolimusklaring

CYP3A5 klaart het immunosuppressivum tacrolimus bij transplantaties. De meeste mensen dragen twee kopieën van het niet-functionele *3-allel en klaren het middel langzaam; mensen die het enzym wel tot expressie brengen, klaren het snel en bereiken bij een standaarddosering lagere bloedspiegels.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Bepaalt *3, *6 en *7. *3 is het meest voorkomende allel in de meeste populaties, waardoor de meeste mensen van Europese herkomst geen expressie vertonen; *6 en *7 zijn vooral van belang bij populaties van Afrikaanse herkomst. Zeldzamere allelen worden niet beoordeeld.

SLCO1B1Risico op statinemyopathie

SLCO1B1 transporteert statines naar de lever. Allelen met verminderde werking verhogen de bloedspiegels van statines en daarmee het risico op spierbijwerkingen — dit is het sterkst bij simvastatin, maar CPIC biedt ook richtlijnen voor atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin en rosuvastatin.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Blootstelling aan rosuvastatin

ABCG2 pompt rosuvastatin uit de cellen naar de gal. De Q141K-variant vermindert dit transport, waardoor de bloedspiegel van het geneesmiddel stijgt — daarnaast hangt deze variant samen met een verminderde respons op allopurinol.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Metabolisme van warfarin en NSAID's

CYP2C9 klaart warfarin, phenytoin en veel NSAID's — waaronder celecoxib, ibuprofen, meloxicam en piroxicam. Allelen met een verminderde werking vertragen deze klaring, waardoor u een lagere dosis warfarin nodig heeft en de blootstelling aan de andere middelen toeneemt.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Bepaalt *2 en *3, plus de *5-, *6-, *8- en *11-allelen die vooral van belang zijn bij populaties van Afrikaanse herkomst. De CYP2C-clustervariant rs12777823, die in die groep eveneens van invloed is op de dosering van warfarin, wordt hier niet beoordeeld.

VKORC1Gevoeligheid voor warfarin

VKORC1 is het directe aangrijpingspunt van warfarin. Het -1639A-promotorallel verlaagt de expressie van VKORC1, waardoor er minder warfarin nodig is om hetzelfde effect te bereiken.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Benodigde dosering van warfarin

CYP4F2 verwijdert vitamine K uit de bloedsomloop. Het *3-allel zorgt ervoor dat er meer vitamine K beschikbaar blijft, waardoor dragers doorgaans een iets hogere dosis warfarin nodig hebben om hetzelfde effect te bereiken.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Respons op antidepressiva, maagzuurremmers en clopidogrel

CYP2C19 breekt verschillende veelgebruikte antidepressiva af (citalopram, escitalopram, sertraline en sommige tricyclische antidepressiva), de protonpompremmers die worden gebruikt bij reflux en maagzweren, en het antischimmelmiddel voriconazol. Daarnaast activeert het enzym het bloedplaatjesremmende middel clopidogrel tot de werkzame vorm. De activiteit varieert van slecht tot ultrasnel, afhankelijk van welke allelen u draagt.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Bepaalt de veelvoorkomende *2-, *3-, *4- en *17-allelen. CYP2C19 heeft niet de complexiteit van variaties in het aantal kopieën zoals CYP2D6, waardoor het bepalen van gangbare allelen zeer betrouwbaar is — zeldzame allelen worden echter niet beoordeeld.

UGT1A1Verwerking van irinotecan, atazanavir en bilirubine

UGT1A1 glucuronideert bilirubine evenals de actieve metaboliet van irinotecan, en wordt geremd door het hiv-middel atazanavir. Een verminderde activiteit (het *28-allel, de oorzaak van het syndroom van Gilbert, en *6) verhoogt het risico op toxiciteit door irinotecan en op met atazanavir geassocieerde geelzucht.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Bepaalt de coderende variant *6, die veel voorkomt in Oost-Aziatische populaties. De *28 TA-herhaling die ten grondslag ligt aan het syndroom van Gilbert kan niet worden uitgelezen uit data van enkelvoudige varianten en staat vermeld onder diepgaande analyse; zeldzamere allelen worden niet beoordeeld.

NAT2Acetyleringsstatus

NAT2 acetyleert een groep oudere geneesmiddelen. Ongeveer de helft van de mensen van Europese afkomst is een langzame acetyleerder, wat leidt tot een hogere blootstelling — en daarmee tot een grotere kans op leverschade door isoniazid of door hydralazine veroorzaakte lupus.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Bepaalt de drie allelen die een langzame acetylering definiëren (*5, *6 en *7) ten opzichte van het snelle *4, zonder fasering — de standaardaanpak voor ongefaceerde data en accuraat voor de meeste mensen, maar zeldzamere NAT2-haplotypen worden niet beoordeeld.

CYP2B6Efavirenz-metabolisme

CYP2B6 breekt het hiv-medicijn efavirenz af. Allelen met verminderde werking verhogen de bloedspiegels, wat de belangrijkste oorzaak is van levendige dromen, duizeligheid en andere effecten op het centrale zenuwstelsel waardoor mensen met het middel stoppen.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Bepaalt *6 (516G>T met 785A>G), *9 (alleen 516G>T) en *18. Zonder fasering worden een gelijktijdig aanwezige 516G>T en 785A>G gezien als één *6-chromosoom; zeldzamere allelen worden niet beoordeeld.

CFTRRespons op ivacaftor

CFTR codeert het chloridekanaal dat defect is bij cystische fibrose. Ivacaftor helpt sommige defecte kanalen te openen, en werkt daarom alleen bij mensen wier cystische fibrose samenhangt met specifieke reagerende varianten.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Bepaalt de ivacaftor-responsieve varianten uit de richtlijn van het CPIC; de veel langere lijst van varianten die inmiddels zijn goedgekeurd voor ivacaftor en combinatiemodulatoren (zoals elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) wordt niet beoordeeld.