약물유전체학

DPYD플루오로피리미딘 독성

DPYD는 플루오로피리미딘계 항암제(5-FU, 카페시타빈)를 분해하는 효소를 암호화합니다. 이 효소의 활성이 낮으면 약물이 독성 수준까지 축적되며, 드물게는 생명을 위협할 수 있습니다.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

CPIC 1등급에 해당하는 4개 변이(HapB3 해플로타입 포함)를 판독합니다. 드문 기능 상실 대립유전자는 평가하지 않습니다.

TPMT티오퓨린 메틸화

TPMT는 티오퓨린계 약물을 메틸화하여 비활성 대사산물로 바꿉니다. 이 효소의 활성이 낮으면 약물이 골수 쪽으로 더 많이 향하게 되어, 심각하고 때로는 생명을 위협하는 골수억제를 일으킬 수 있습니다.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

TPMT 결핍의 대부분을 차지하는 *2, *3B, *3C를 판독합니다. *3B와 *3C가 함께 존재하는 경우, 위상 정보가 없는 데이터에 대한 CPIC의 관례에 따라 시스(cis) 배열의 *3A로 간주합니다. 드문 대립유전자는 평가하지 않으며, 임상에서는 여전히 효소 활성 검사가 표준입니다.

NUDT15티오퓨린 내성

NUDT15는 티오퓨린 대사산물을 비활성화합니다. 이 효소의 활성이 낮으면 대사산물이 골수에 축적되어 심각한 골수억제 위험이 높아집니다.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3은 기능이 저하된 대표적인 대립유전자로, 특히 동아시아인과 히스패닉 집단에서 흔합니다. 드문 대립유전자는 평가하지 않습니다.

CYP3A5타크롤리무스 청소율

CYP3A5는 이식 후 면역억제제인 타크롤리무스를 체내에서 제거합니다. 대부분의 사람은 기능이 없는 *3 대립유전자를 두 개 가지고 있어 약물을 천천히 제거합니다. 효소를 발현하는 사람은 약물을 빠르게 제거하므로, 표준 용량에서도 혈중 농도가 더 낮게 나타납니다.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

*3, *6, *7을 판독합니다. *3은 대부분의 집단에서 흔한 대립유전자이므로 유럽계 혈통의 대부분은 비발현자입니다. *6과 *7은 주로 아프리카계 혈통 집단에서 중요합니다. 드문 대립유전자는 평가하지 않습니다.

SLCO1B1스타틴 근병증 위험

SLCO1B1은 스타틴을 간으로 운반합니다. 기능이 저하된 대립유전자는 혈중 스타틴 농도와 근육 부작용 위험을 높입니다. 이 위험은 심바스타틴에서 가장 두드러지지만, CPIC는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴에 대해서도 지침을 제공합니다.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2로수바스타틴 노출

ABCG2는 로수바스타틴을 세포 밖으로, 담즙 쪽으로 내보냅니다. Q141K 변이는 이 운반 기능을 약화시켜 약물의 혈중 농도를 높이며, 알로퓨리놀에 대한 반응이 약한 것과도 연관이 있습니다.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9와파린 및 NSAID 대사

CYP2C9는 와파린, 페니토인, 그리고 세레콕시브, 이부프로펜, 멜록시캄, 피록시캄을 포함한 많은 NSAID를 체내에서 제거합니다. 기능이 저하된 대립유전자는 이 제거 속도를 늦추므로, 필요한 와파린 용량은 줄고 다른 약물의 노출은 늘어납니다.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

*2와 *3, 그리고 아프리카계 혈통 집단에서 가장 중요한 *5, *6, *8, *11 대립유전자를 판독합니다. 같은 집단에서 와파린 용량 결정에도 활용되는 CYP2C 클러스터 변이 rs12777823은 여기서 평가하지 않습니다.

VKORC1와파린 민감도

VKORC1은 와파린의 직접적인 작용 표적입니다. -1639A 프로모터 대립유전자는 VKORC1 발현을 낮추므로, 같은 효과를 얻는 데 와파린이 더 적게 필요합니다.

• warfarinCPIC A

CYP4F2와파린 용량 요구량

CYP4F2는 혈중 비타민 K를 제거합니다. *3 대립유전자를 가진 사람은 비타민 K가 더 많이 남아 있으므로, 같은 효과를 얻기 위해 와파린을 조금 더 많이 필요로 하는 경우가 일반적입니다.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19항우울제, 위산 억제제 및 클로피도그렐 반응

CYP2C19는 여러 흔한 항우울제(시탈로프람, 에스시탈로프람, 설트랄린 및 일부 삼환계 항우울제), 역류성 식도염과 궤양에 쓰이는 양성자펌프억제제, 항진균제 보리코나졸을 제거합니다. 또한 항혈소판제인 클로피도그렐을 실제로 작용하는 형태로 활성화합니다. 보유한 대립유전자에 따라 활성은 매우 낮은 수준부터 초고속까지 다양합니다.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

흔한 *2, *3, *4, *17 대립유전자를 판독합니다. CYP2C19는 CYP2D6과 같은 복제수 변이의 복잡성이 없으므로 흔한 대립유전자 판독은 충분한 근거가 있습니다. 다만 드문 대립유전자는 평가하지 않습니다.

UGT1A1이리노테칸, 아타자나비르 및 빌리루빈 처리

UGT1A1은 이리노테칸의 활성 대사산물인 빌리루빈을 글루쿠론산 접합시키며, HIV 약물 아타자나비르에 의해 억제됩니다. 기능이 저하되면(길버트 증후군과 관련된 *28 대립유전자 및 *6) 이리노테칸 독성과 아타자나비르 관련 황달의 위험이 높아집니다.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

동아시아인에게 흔한 *6 코딩 변이를 판독합니다. 길버트 증후군과 관련된 *28 TA 반복 서열은 단일 변이 데이터로는 판독할 수 없으므로 심층 분석 항목에 나열되어 있으며, 드문 대립유전자는 평가하지 않습니다.

NAT2아세틸화 상태

NAT2는 오래된 약물 계열을 아세틸화합니다. 유럽계 인구의 약 절반은 느린 아세틸화형(slow acetylator)이어서 약물 노출이 높아지며, 이에 따라 이소니아지드로 인한 간손상이나 하이드랄라진으로 인한 루푸스 유발 위험도 커집니다.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

느린 아세틸화를 정의하는 대립유전자 *5, *6, *7을 빠른 아세틸화형인 *4와 비교하여 판정하며, 위상(phasing)은 적용하지 않습니다. 위상 정보가 없는 데이터에 대한 표준 방식이며 대부분의 사람에게 정확하지만, 드문 NAT2 haplotype은 분석되지 않습니다.

CYP2B6에파비렌즈 대사

CYP2B6는 HIV 치료제 에파비렌즈를 체외로 배출합니다. 기능이 저하된 대립유전자는 혈중 농도를 높이며, 이는 약물 복용을 중단하게 만드는 생생한 꿈, 어지럼증 등 중추신경계 부작용의 주된 원인입니다.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

*6(516G>T와 785A>G 동반), *9(516G>T 단독), *18을 판정합니다. 위상 정보가 없으므로 516G>T와 785A>G가 함께 나타나면 하나의 *6 염색체로 해석합니다. 드문 대립유전자는 분석되지 않습니다.

CFTR이바카프토르 반응

CFTR은 낭포성 섬유증에서 결함이 있는 염화물 통로를 암호화합니다. 이바카프토르는 결함이 있는 일부 통로가 열리도록 돕기 때문에, 낭포성 섬유증이 특定 반응성 변이와 관련된 경우에만 효과가 있습니다.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

CPIC 지침에 제시된 이바카프토르 반응성 변이를 판정하며, 이바카프토르 및 엘렉사카프토르/테짜카프토르/이바카프토르(elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) 같은 병용 조절제에 현재 승인된 훨씬 긴 변이 목록은 분석되지 않습니다.