Farmakogenomika

DPYDFluoropirimidinų toksiškumas

DPYD koduoja fermentą, skaidantį fluoropirimidininę chemoterapiją (5-FU, kapecitabiną). Sumažėjęs aktyvumas leidžia vaistui kauptis toksiškomis koncentracijomis – kartais su mirtinais padariniais.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Nustato keturis CPIC lygmens variantus, įskaitant HapB3 haplotipą; retesni nefunkciniai aleliai nevertinami.

TPMTTiopurinų metilinimas

TPMT metilina tiopurino vaistus į neaktyvius metabolitus. Mažas aktyvumas nukreipia vaistą į kaulų smegenis, kur jis gali sukelti sunkią, kartais gyvybei pavojingą kaulų čiulpų slopinimą.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Nustato *2, *3B ir *3C, kurie kartu paaiškina didžiąją dalį TPMT trūkumo atvejų. Kartu esantys *3B ir *3C laikomi *3A cis padėtyje (CPIC taisyklė nefazuotiems duomenims); retesni aleliai nevertinami, o kliniškai standartas išlieka fermento aktyvumo tyrimas.

NUDT15Tiopurinų toleravimas

NUDT15 inaktyvina tiopurinų metabolitus. Sumažėjęs aktyvumas leidžia jiems kauptis kaulų smegenyse, didindamas sunkaus kaulų čiulpų slopinimo riziką.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 yra dažniausias sumažėjusio funkcionalumo alelis (ypač Rytų Azijos ir hispanų populiacijose); retesni aleliai nevertinami.

CYP3A5Takrolimuzo klirensas

CYP3A5 pašalina transplantacijos imunosupresantą takrolimuzą. Dauguma žmonių turi dvi nefunkcines *3 alelio kopijas ir vaistą šalina lėtai; žmonės, kurie gamina fermentą, vaistą šalina greitai ir įprastos dozės metu pasiekia mažesnes kraujo koncentracijas.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Nustato *3, *6 ir *7. *3 yra dažnas alelis daugumoje populiacijų, todėl dauguma europietiškos kilmės žmonių yra negaminantys fermento; *6 ir *7 svarbūs daugiausia afrikietiškos kilmės populiacijose. Retesni aleliai nevertinami.

SLCO1B1Statinų miopatijos rizika

SLCO1B1 perneša statinus į kepenis. Sumažėjusio funkcionalumo aleliai padidina statinų koncentraciją kraujyje ir raumenų šalutinio poveikio riziką – labiausiai išreikšta vartojant simvastatiną, tačiau CPIC pateikia rekomendacijas ir atorvastatinui, fluvastatinui, lovastatinui, pitavastatinui, pravastatinui ir rosuvastatinui.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Rosuvastatino poveikis

ABCG2 iš ląstelių išpumpuoja rosuvastatiną į tulžį. Q141K variantas silpnina šį transportą, didindamas vaisto koncentraciją kraujyje – be to, jis susijęs ir su silpnesniu atsaku į alopurinolį.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Varfarino ir NVNU metabolizmas

CYP2C9 šalina varfariną, fenitoiną ir daugelį NVNU – tarp jų celekoksibą, ibuprofeną, meloksikamą ir piroksikamą. Sumažėjusio funkcionalumo aleliai lėtina šį šalinimą, todėl reikalinga mažesnė varfarino dozė ir didėja kitų vaistų poveikis.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Nustato *2 ir *3, taip pat *5, *6, *8 ir *11 alelius, kurie svarbiausi afrikietiškos kilmės populiacijose. CYP2C grupės variantas rs12777823, kuris šioje grupėje taip pat padeda nustatyti varfarino dozę, čia nevertinamas.

VKORC1Jautrumas varfarinui

VKORC1 yra tiesioginis varfarino taikinys. Promotoriaus alelis -1639A mažina VKORC1 raišką, todėl tam pačiam poveikiui pasiekti reikia mažiau varfarino.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Varfarino dozės poreikis

CYP4F2 pašalina vitaminą K iš kraujotakos. *3 alelis palieka daugiau laisvo vitamino K, todėl nešiotojams paprastai reikia šiek tiek didesnės varfarino dozės tam pačiam poveikiui pasiekti.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Atsakas į antidepresantus, vaistus nuo rūgšties ir klopidogrelį

CYP2C19 šalina kelis dažnus antidepresantus (citalopramą, escitalopramą, sertraliną ir kai kuriuos triciklius), nuo refliukso ir opų vartojamus protonų siurblio inhibitorius ir priešgrybelinį vorikonazolą – be to, jis aktyvina antitrombocitinį klopidogrelį, paversdamas jį veikiančia forma. Aktyvumas svyruoja nuo mažo iki itin didelio, priklausomai nuo to, kokius alelius turite.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Nustato dažnus *2, *3, *4 ir *17 alelius. CYP2C19 neturi CYP2D6 kopijų skaičiaus sudėtingumo, todėl dažnų alelių nustatymas gerai pagrįstas, tačiau retesni aleliai nevertinami.

UGT1A1Irinotekanas, atazanaviras ir bilirubino apykaita

UGT1A1 gliukuronuoja bilirubiną – aktyvųjį irinotekano metabolitą – ir yra slopinamas ŽIV vaisto atazanaviro. Sumažėjęs aktyvumas (*28 alelis, susijęs su Gilberto sindromu, ir *6) didina irinotekano toksiškumo ir su atazanaviru susijusios geltos riziką.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Nustato *6 kodavimo variantą, dažną Rytų Azijos populiacijose. *28 TA kartojimas, susijęs su Gilberto sindromu, negali būti nustatytas iš vieno varianto duomenų ir yra pateikiamas giliosios analizės skyriuje; retesni aleliai nevertinami.

NAT2Acetilinimo statusas

NAT2 metabolizuoja tam tikrą senesnių vaistų grupę. Maždaug pusė Europos kilmės žmonių yra lėti acetilintojai, o tai padidina vaisto koncentraciją organizme ir tuo pačiu didina izoniazido sukeltos kepenų pažeidimo ar hidralazino sukeltos vilkligės riziką.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Nustatomi trys lėtą acetilaciją lemiantys aleliai *5, *6 ir *7, palyginti su greitąjį *4, be fazavimo. Tai standartinis metodas nefazuotiems duomenims, tinkamas daugumai žmonių, tačiau retesni NAT2 haplotipai nevertinami.

CYP2B6Efavirenzo metabolizmas

CYP2B6 pašalina ŽIV vaistą efavirenzą. Aleliai su sumažinta funkcija padidina kraujo koncentraciją, o tai yra pagrindinė ryškių sapnų, svaigulio ir kitų centrinės nervų sistemos reiškinių priežastis, dėl kurių žmonės nutraukia vaisto vartojimą.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Nustatomi *6 (516G>T su 785A>G), *9 (tik 516G>T) ir *18. Nefazuotu atveju 516G>T ir 785A>G, esantys kartu, interpretuojami kaip vienas *6 chromosomos variantas; retesni aleliai nevertinami.

CFTRIvakaftoro atsakas

CFTR koduoja chloridų kanalą, kuris sutrinka cistine fibroze. Ivakaftoras padeda kai kuriems sutrikusiems kanalams atsiverti, todėl veikia tik žmones, kurių cistinė fibrozė susijusi su specifiniais jautriais variantais.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Nustatomi ivakaftorui jautrūs variantai pagal CPIC gairių sąrašą; ilgesnis variantų sąrašas, dabar patvirtintas ivakaftorui ir kombinuotiems moduliatoriams (pvz., elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), nevertinamas.