Ga naar de inhoud
Gebruik uw HSA- of FSA-tegoed

Aandoeningenrapport · Ademhaling

Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie

Whole genome sequencing leest het volledige SERPINA1-gen uit en identificeert alle Pi-allelen, inclusief zeldzame samengestelde heterozygote combinaties, om het volledige genotype vast te stellen en het risico op long- en leverziekte in te schatten.

Een aandoeningenrapport zoekt naar zeldzame varianten waarvan bekend is dat ze de aandoeningen veroorzaken die het omvat.

Inbegrepen bij elk testpakket

Vanaf $ 449Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen

Over deze condition

Een erfelijke aandoening veroorzaakt door varianten in het SERPINA1-gen, die leiden tot lagere niveaus van een eiwit dat de longen beschermt. Dit kan leiden tot vroeg optredend emfyseem (vooral bij rokers) en tot leverziekte bij kinderen en volwassenen.

Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD) is een autosomaal codominante aandoening die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in SERPINA1, het gen dat codeert voor alfa-1-antitrypsine (AAT), een serineproteaseremmer die voornamelijk in hepatocyten wordt aangemaakt en het longparenchym beschermt tegen afbraak door neutrofiele elastase. Naar schatting heeft 1 op 2.500 mensen van Europese afkomst AATD, wat neerkomt op ongeveer 3,4 miljoen mensen wereldwijd. Daarmee behoort de aandoening tot de meest voorkomende ernstige monogene aandoeningen, maar ze blijft chronisch en ernstig onderdiagnosticeerd. De mediane tijd tussen de eerste luchtwegklachten en de diagnose is 7 tot 8 jaar, en in die periode ontstaat onomkeerbare longschade.

SERPINA1-allelen worden aangeduid met de Pi-nomenclatuur (protease-inhibitor). Het normale allel is Pi*M. De klinisch belangrijkste varianten zijn Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) en Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Pi*ZZ-homozygoten, het ernstigst aangedane genotype, hebben AAT-serumspiegels van ongeveer 15% van normaal. Dit komt door zowel verminderde secretie als intrahepatische polymerisatie van het verkeerd gevouwen Z-eiwit. Pi*SZ-compound-heterozygoten hebben AAT-spiegels van ongeveer 40% van normaal en lopen een verhoogd, maar lager longziekterisico. Het polymeriserende Z-eiwit hoopt zich op in hepatocyten en veroorzaakt bij een deel van de Pi*ZZ-personen progressieve leverziekte (cirrose, hepatocellulair carcinoom). Dit verloopt via een afzonderlijk toxisch gain-of-function-mechanisme, los van de longziekte.

Augmentatietherapie met intraveneuze alfa-1-proteaseremmer (Prolastin, Zemaira, Aralast) vertraagt de progressie van longemfyseem bij Pi*ZZ-patiënten met vastgestelde luchtwegobstructie. Dit is de enige specifiek goedgekeurde behandeling voor deze aandoening. Het overlevingsvoordeel is het grootst wanneer de therapie start voordat er veel longweefsel verloren is gegaan. Roken versnelt de AATD-longziekte sterk: Pi*ZZ-rokers verliezen 3 tot 4 keer zo snel longfunctie als niet-rokers met AATD. Vroege diagnose maakt rookstopbegeleiding mogelijk voordat er onomkeerbare schade is, vermijding van beroepsmatige stof- en rookblootstelling, en het starten van augmentatietherapie in het optimale stadium van de ziekte.

Er zijn meer dan 120 SERPINA1-varianten beschreven. Zeldzame allelen (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) geven een spectrum van AAT-deficiëntiefenotypen, van matige deficiëntie tot volledige afwezigheid van uitgescheiden eiwit.

De aandoening die we analyseren

Autosomaal recessief

Een aandoening gerelateerd aan SERPINA1 die leidt tot een verlaagd gehalte aan circulerend alfa-1-antitrypsine, wat de kans op emfyseem en leverziekte vergroot.

Wat een diagnose verandert

Intraveneuze toediening van alfa-1-proteaseremmer ter aanvulling (Pi*ZZ met luchtwegobstructie); stoppen met roken; vermijden van longtoxische blootstelling; levertransplantatie bij eindstadium leverziekte; gentherapie in klinische onderzoeken

Geanalyseerde genen

Ook bekend als

A-1ATD; A1AD; A1AT deficiency; A1ATD; AAT deficiency; AATD; Alpha 1 antitrypsin deficiency; deficiency in Alpa-1-proteinase inhibitor; emphysema due to AAT deficiency; emphysema-cirrhosis, due to AAT deficiency; hemorrhagic diathesis due to antithrombin pittsburgh

MONDO:0013282OMIM 613490Orphanet 60MedGen 67461

Waarom volledige genoomsequencing

Standaard AATD-tests controleren de Z- en S-allelen los van elkaar. Volledige SERPINA1-genotypering vereist het ophelderen van de volledige allelarchitectuur, inclusief zeldzame allelen die bepalen of iemand AATD heeft of alleen één deficiëntieallel draagt.

Pi*SZ-samengestelde heterozygoten worden vaak gemist door tests die alleen Z en S binair beoordelen

Point-of-care- en standaard laboratoriumtests voor AATD-screening zijn geoptimaliseerd om het Z-allel (Pi*Z) op te sporen en rapporteren Pi*MZ- of Pi*ZZ-genotypen. Pi*SZ-compound-heterozygoten dragen een relevant longziekterisico en komen voor bij ongeveer 1 op 625 mensen van Europese afkomst. Bij hen moeten het Z- en het S-allel tegelijk worden gekarakteriseerd. Zeldzame SERPINA1-varianten die niet in beperkte panels zijn opgenomen, geven AAT-spiegels die gelijk zijn aan die van Pi*MZ of Pi*ZZ bij patiënten die bij een test op alleen het Z-allel als 'normaal' worden beoordeeld. Volledige SERPINA1-genotypering via whole genome sequencing identificeert alle allelen tegelijk, inclusief zeldzame compound-heterozygote combinaties die er bij een binaire test normaal uitzien.

Het onderscheid tussen Pi*MZ en Pi*ZZ bepaalt de geschiktheid voor aanvullende behandeling

De NICE-, ERS- en ATS-richtlijnen adviseren AAT-augmentatietherapie voor Pi*ZZ- en Pi*null-patiënten met vastgestelde obstructieve longziekte, niet voor Pi*MZ-dragers. De klinische en financiële gevolgen van dit genotypeonderscheid zijn groot: augmentatietherapie kost ongeveer $50.000 tot $100.000 per jaar. Nauwkeurige genotypering maakt het onderscheid tussen patiënten die in aanmerking komen voor augmentatie en dragers die alleen surveillance en begeleiding over risicofactoren nodig hebben. Zonder volledige SERPINA1-genotypering kan een Pi*SZ-patiënt met een zeer lage gemeten AAT-spiegel ten onrechte als Pi*MZ worden ingedeeld en passende behandeling worden onthouden. Omgekeerd kan een Pi*MZ-drager met gelijktijdige COPD augmentatie krijgen voorgeschreven, terwijl de AATD-richtlijnen dat niet ondersteunen.

Andere conditions in de categorie ademhaling

Alle voorwaarden →

Eén test. Een leven lang antwoorden.

Eén kit, bij u thuisbezorgd. Uw volledige genoom gesequencet volgens de klinische standaard die wordt gebruikt voor diagnostische beslissingen. Binnen 6–8 weken ontvangt u in uw Genome Manager rapporten die geschikt zijn voor gebruik door uw arts — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.

Vanaf $ 449

Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen