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동료 심사 완료 · Nature Scientific Reports · 2025

Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

이 연구는 뒤센근이영양증의 DMD^mdx 쥐 모델을 조직학, 생화학, RNA-seq로 종합적으로 분석하여, 근수축, 세포골격, 세포외기질(ECM) 경로를 중심으로 3,615개의 차등 발현 유전자를 밝혀냈습니다. 저자들은 이 쥐 모델이 mdx 생쥐보다 인간 DMD를 더 충실하게 재현하며, 섬유증, 산화 스트레스, 전사체 교란이 더 심하게 나타난다고 봅니다.

Abdolvahab EbrahimpourGorji, Katarzyna Kliczkowska, Marcin Ollik, Caroline Le Guiner, Jacek Wilczak, Wojciech Bielecki, Piotr Ostaszewski, Masoud Shirali, Zahra Roudbari6 & Tomasz Sadkowski

요약

2025년 발표된 이 Scientific Reports 논문은 Ebrahimpour Gorji 및 동료들이 작성했으며, 바르샤바 생명과학대학교 연구팀이 프랑스, 영국, 이란의 공동연구자들과 함께 수행했습니다. 연구진은 뒤센근이영양증의 Sprague-Dawley DMD^mdx 쥐 모델에 대해 조직병리학, 생화학, 전사체를 결합한 특성 분석을 제시합니다. 저자들은 이 쥐 모델이 널리 쓰이는 mdx 생쥐보다 인간 DMD를 더 잘 대변한다고 주장합니다. mdx 생쥐는 근육 재생이 비정상적으로 활발하고 표현형이 덜 심하게 나타나는데, 연구진은 중간 질병 단계에서 디스트로핀 결핍 근육의 분자 지형도를 그리고자 했습니다. 디스트로핀이 결핍된 쥐 7마리와 야생형 같은 배에서 태어난 쥐 7마리를 약 4개월령에 조사했습니다. 대퇴이두근은 H&E, 피크로시리우스 레드, Koss 염색으로 조직학적으로 평가했고, 혈장은 19개 생화학 지표로 분석했습니다. 근육 균질액은 TAS, 글루타티온 환원효소, 글루타티온 과산화효소, SOD, TBARS 등 산화 상태 지표로 검사했습니다. 전사체 분석에서는 개체당 4마리의 RNA를 유전자형별로 시퀀싱하고, HISAT2 정렬, featureCounts 정량, DESeq2 차등 발현 분석, GO/KEGG/Reactome 농축 분석을 수행했습니다.

디스트로핀이 결핍된 쥐에서는 예상된 병리 소견이 나타났습니다. 다발성 근섬유 괴사, 단핵 염증성 세포 침윤, 근섬유 직경 감소, 그리고 뚜렷한 간질 섬유증이 관찰되었으며, 결합조직이 근육 단면의 44.3%를 차지해 야생형 대조군의 4.0%와 큰 차이를 보였습니다. 근육 손상 혈장 지표인 CPK, LDH, ALT는 뚜렷하게 상승했고, 칼슘, 나트륨, 인, 마그네슘, 칼륨, 포도당, 요소 수치도 변동했습니다. 항산화 능력은 현저히 떨어졌으며, TAS와 글루타티온 환원효소 및 과산화효소 활성이 낮아졌습니다. 다만 SOD 활성은 두 군 사이에서 차이가 없었습니다. RNA-seq로 3,615개의 차등 발현 유전자(상향 1,824개, 하향 1,791개)가 확인되었고, 이들은 액틴 세포골격 조직화, 세포외기질 조직화, 칼슘 이온 결합, 근수축과 관련하여 농축되어 있었습니다. 구조 및 재생 관련 주요 유전자인 Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2, Igf1과 재생 관련 미오신인 Myh3, Myh8은 발현이 감소했습니다. 반면 염증 및 Wnt 억제 관련 유전자인 Tnfrsf19, Nos2, Dkk1은 발현이 증가했습니다. KEGG 분석에서는 MAPK 및 칼슘 신호전달이 두드러졌고, Reactome 분석에서는 면역 및 ECM 경로가 강조되었습니다. 저자들은 이 쥐 모델이 mdx 생쥐보다 더 많은 차등 발현 유전자와 더 심한 병리를 보여주므로, 임상 전이 연구에 더 적합한 플랫폼이라고 결론짓습니다. 또한 연구 결과를 항섬유화, 항염증, PI3K/AKT 조절 전략을 포함한 잠재적 치료 표적과 연결하여 제시합니다.

Dante Labs의 참여 내용

Dante Labs는 이 연구의 RNA 분리, 라이브러리 준비, 시퀀싱을 담당했습니다. 라이브러리는 Illumina용 VAHTS Universal v10 RNA-seq Library prep kit로 준비했으며, RNA와 라이브러리의 정량은 Qubit으로 수행하고 품질 프로파일은 TapeStation D1000으로 생성하여 QC 보고서를 작성했습니다. 시퀀싱은 당사의 Illumina NovaSeqX Plus 플랫폼에서 25B 플로우셀을 사용해 진행했으며, PE150 리드 1억 개를 생성하여 원시 FASTQ 파일 형태로 연구팀에 전달했습니다.

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