Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

Denna artikel från 2025 i Scientific Reports av Ebrahimpour Gorji och medarbetare, lett av en grupp vid Warsaw University of Life Sciences med medarbetare i Frankrike, Storbritannien och Iran, presenterar en kombinerad histopatologisk, biokemisk och transkriptomisk karakterisering av Sprague-Dawley-råttmodellen DMD^mdx för Duchennes muskeldystrofi. Författarna menar att råttmodellen är en bättre modell för human DMD än den allmänt använda mdx-musen, som uppvisar ovanligt kraftig muskelregenerering och en mildare fenotyp. De har som mål att kartlägga det molekylära landskapet i dystrofisk muskel vid ett mellanliggande sjukdomsstadium. Sju dystrofinbristande råttor och sju vildtypskullsyskon studerades vid ungefär fyra månaders ålder. Musculus biceps femoris undersöktes histologiskt med H&E-, Picrosirius red- och Koss-färgning, blodplasma analyserades för nitton biokemiska parametrar, och muskelhomogenat testades för markörer av oxidativ status, bland annat TAS, glutationreduktas, glutationperoxidas, SOD och TBARS. För den transkriptomiska delen sekvenserades RNA från fyra djur per genotyp och analyserades med HISAT2-alignering, featureCounts-kvantifiering, DESeq2-analys av differentiellt uttryck samt GO/KEGG/Reactome-anrikning.

De dystrofa råttorna visade den förväntade patologin: omfattande multifokal myofibernekros, mononukleär inflammatorisk infiltration, minskad myofiberdiameter och kraftig interstitiell fibros, där bindväv upptog 44,3 % av muskelns tvärsnitt jämfört med endast 4,0 % hos friska kontroller av vildtyp. Plasmamarkörer för muskelskada var kraftigt förhöjda (CPK, LDH och ALT), tillsammans med störningar i kalcium, natrium, fosfor, magnesium, kalium, glukos och urea. Antioxidantkapaciteten var tydligt nedsatt, med sänkt TAS samt lägre aktivitet av glutationreduktas och peroxidas, men SOD-aktiviteten skilde sig inte mellan grupperna. RNA-seq identifierade 3 615 gener med differentiellt uttryck (1 824 upp, 1 791 ner), anrikade för organisation av aktincytoskelett, organisation av extracellulär matrix, kalciumjonbindning och muskelkontraktion. Viktiga strukturella och regenerativa gener var nedreglerade, bland dem Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2, Igf1 samt de regenereringsrelaterade myosinerna Myh3 och Myh8, medan inflammatoriska gener och Wnt-hämmande gener som Tnfrsf19, Nos2 och Dkk1 var uppreglerade. KEGG-analysen lyfte fram MAPK- och kalciumsignalering, och Reactome betonade immun- och ECM-vägar. Författarna drar slutsatsen att råttmodellen ger fler gener med differentiellt uttryck och allvarligare patologi än mdx-möss, vilket gör den till en mer translationellt relevant plattform. De kopplar också sina resultat till möjliga terapeutiska mål, bland annat antifibrotiska, antiinflammatoriska och PI3K/AKT-modulerande strategier.