Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

Denne artikkelen i Scientific Reports fra 2025 er skrevet av Ebrahimpour Gorji og medarbeidere, ledet av en forskningsgruppe ved Warsaw University of Life Sciences med samarbeidspartnere i Frankrike, Storbritannia og Iran. Den presenterer en kombinert histopatologisk, biokjemisk og transkriptomisk karakterisering av Sprague-Dawley-rottemodellen DMD^mdx for Duchennes muskeldystrofi. Forfatterne hevder at denne rottemodellen er en bedre stedfortreder for humant DMD enn den mye brukte mdx-musen, som viser usedvanlig sterk muskelregenerering og et mildere fenotypisk uttrykk. De ønsket å kartlegge det molekylære landskapet i dystrofisk muskulatur på et mellomliggende stadium av sykdommen. Sju dystrofin-mangelfulle rotter og sju villtypekull-søsken ble undersøkt ved omtrent fire måneders alder. Biceps femoris-muskelen ble vurdert histologisk med H&E-, Picrosirius red- og Koss-farging, blodplasma ble analysert for nitten biokjemiske parametere, og muskelhomogenater ble testet for markører for oksidativ status, herunder TAS, glutationreduktase, glutationperoksidase, SOD og TBARS. For den transkriptomiske delen ble RNA fra fire dyr per genotype sekvensert og analysert med HISAT2-alignering, featureCounts-kvantifisering, DESeq2-analyse av differensielt uttrykk og GO-/KEGG-/Reactome-anrikning.

De dystrofiske rottene viste den forventede patologien: omfattende multifokal nekrose av muskelfibrer, mononukleær inflammatorisk infiltrasjon, reduserte diametre på muskelfibrene og markert interstitiell fibrose, der bindevev utgjorde 44,3 % av muskelens tverrsnitt mot bare 4,0 % hos villtypekontrollene. Plasmamarkører for muskelskade var kraftig forhøyet (CPK, LDH og ALT), og det var også forstyrrelser i kalsium, natrium, fosfor, magnesium, kalium, glukose og urea. Antioksidantkapasiteten var markert svekket, med redusert TAS og lavere aktivitet av glutationreduktase og peroksidase, men SOD-aktiviteten var uendret mellom gruppene. RNA-seq identifiserte 3 615 differensielt uttrykte gener (1 824 opp, 1 791 ned), anriket for organisering av aktin-cytoskjelettet, organisering av den ekstracellulære matriksen, kalsiumionbinding og muskelkontraksjon. Sentrale struktur- og regenereringsgener var nedregulert, blant dem Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2, Igf1 og de regenereringsrelaterte myosinene Myh3 og Myh8, mens inflammatoriske gener og gener som hemmer Wnt-signalering, som Tnfrsf19, Nos2 og Dkk1, var oppregulert. KEGG-analysen fremhevet MAPK- og kalsiumsignalering, og Reactome la vekt på immun- og ECM-veier. Forfatterne konkluderer med at rottemodellen gir flere DEG-er og mer alvorlig patologi enn mdx-mus, og at den dermed er en mer translasjonelt relevant plattform. De kobler også funnene sine til mulige terapeutiske mål, blant annet antifibrotiske, antiinflammatoriske og PI3K/AKT-modulerende strategier.