Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

Šiame 2025 m. straipsnyje Scientific Reports, kurio autoriai – Ebrahimpour Gorji ir jo kolegos, tyrimą vadovavo Varšuvos gyvybės mokslų universiteto mokslininkų grupė, bendradarbiaujant su tyrėjais iš Prancūzijos, Jungtinės Karalystės ir Irano, pristatoma kombinuota histopatologinė, biocheminė ir transkriptominė Sprague-Dawley DMD^mdx žiurkės modelio, skirto Duchenne raumenų distrofijai, charakteristika. Autoriai teigia, kad šis žiurkės modelis geriau atspindi žmogaus DMD nei plačiai naudojama mdx pelė, kuriai būdinga neįprastai stipri raumenų regeneracija ir lengvesnis fenotipas. Jie siekė nustatyti distrofinių raumenų molekulinį kraštovaizdį tarpinėje ligos stadijoje. Tirta septynios distrofiną neturinčios žiurkės ir septynios laukinio tipo vados, kurios buvo kartu gimusios, maždaug keturių mėnesių amžiaus. Dvigalvio šlaunies raumens (biceps femoris) audinys įvertintas histologiškai naudojant H&E, Picrosirius red ir Koss dažymus, kraujo plazma ištirta pagal devyniolika biocheminių parametrų, o raumenų homogenatai patikrinti dėl oksidacinės būklės žymenų, tarp jų TAS, gliutationo reduktazės, gliutationo peroksidazės, SOD ir TBARS. Transkriptominiam tyrimui RNR iš keturių gyvūnų kiekvienam genotipui buvo sekvenuota ir analizuota naudojant HISAT2 lygiavimą, featureCounts kiekybinį įvertinimą, DESeq2 diferencinės raiškos analizę bei GO/KEGG/Reactome praturtinimą.

Distrofinės žiurkės parodė tikėtinus patologijos požymius: plačią daugiakryptę miofibrilių nekrozę, mononuklearinę uždegiminę infiltraciją, sumažėjusius miofibrilių skersmenis ir ryškią tarpląstelinę fibrozę – jungiamasis audinys sudarė 44,3 % raumens skerspjūvio, o laukinio tipo kontrolinėse žiurkėse – tik 4,0 %. Raumenų pažeidimo žymenys kraujo plazmoje buvo smarkiai padidėję (CPK, LDH ir ALT), taip pat nustatyti kalcio, natrio, fosforo, magnio, kalio, gliukozės ir karbamido pokyčiai. Antioksidacinis pajėgumas buvo ryškiai sumažėjęs: sumažėjo TAS, gliutationo reduktazės ir peroksidazės aktyvumas, nors SOD aktyvumas grupėse nesiskyrė. RNR sekoskaitos metu nustatyti 3 615 diferencijuotai raiškių genų (1 824 padidėjusios ir 1 791 sumažėjusios raiškos), praturtintų aktino citoskeleto organizacijos, išorinės ląstelių matricos organizacijos, kalcio jonų surišimo ir raumenų susitraukimo procesais. Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2 ir Igf1 – svarbūs struktūriniai ir regeneraciniai genai – buvo sumažintos raiškos, taip pat regeneracijai susijusių miozinų Myh3 ir Myh8, o uždegiminiai ir Wnt signalizaciją slopinantys genai, tokie kaip Tnfrsf19, Nos2 ir Dkk1, – padidintos raiškos. KEGG analizė išryškino MAPK ir kalcio signalizacijos takus, o Reactome – imunines ir išorinės ląstelių matricos signalizacijos takus. Autoriai daro išvadą, kad žiurkės modelis sukelia daugiau diferencijuotai raiškių genų ir sunkesnę patologiją nei mdx pelės, todėl jis yra transliaciniu požiūriu aktualesnė platforma. Savo rezultatus jie susieja su galimais terapiniais taikiniais, įskaitant antifibrotines, priešuždegimines ir PI3K/AKT moduliuojančias strategijas.