Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

Ebrahimpour Gorji ve meslektaşlarının imzasını taşıyan bu 2025 tarihli Scientific Reports makalesi, Varşova Yaşam Bilimleri Üniversitesi'ndeki bir grup liderliğinde, Fransa, Birleşik Krallık ve İran'dan iş birliği yapan ortaklarla hazırlanmış olup, Duchenne musküler distrofisinin Sprague-Dawley DMD^mdx sıçan modelinin histopatolojik, biyokimyasal ve transkriptomik birleşik karakterizasyonunu sunmaktadır. Yazarlar, bu sıçan modelinin, yaygın olarak kullanılan mdx fareye kıyasla insan DMD'si için daha iyi bir vekil olduğunu savunmakta; fare modelinin olağandışı derecede güçlü kas rejenerasyonu ve daha hafif bir fenotip gösterdiğini belirtmektedir. Ara bir hastalık evresinde distrofik kasın moleküler yapısını haritalandırmayı amaçlamaktadırlar. Yaklaşık dört aylık yaşta, distrofin eksikliği olan yedi sıçan ile yedi vahşi tip yavru incelenmiştir. Biceps femoris kası H&E, Picrosirius kırmızısı ve Koss boyamalarıyla histolojik olarak değerlendirilmiş, kan plazması on dokuz biyokimyasal parametre açısından profillenmiş ve kas homojenatları TAS, glutatyon redüktaz, glutatyon peroksidaz, SOD ve TBARS dahil olmak üzere oksidatif durum belirteçleri açısından test edilmiştir. Transkriptomik kol için, genotip başına dört hayvandan alınan RNA dizilenmiş ve HISAT2 hizalaması, featureCounts nicelendirmesi, DESeq2 farklı ifade analizi ve GO/KEGG/Reactome zenginleştirmesi kullanılarak analiz edilmiştir.

Distrofik sıçanlar beklenen patolojiyi gösterdi: yaygın çok odaklı miyofiber nekrozu, mononükleer inflamatuar infiltrasyon, azalmış miyofiber çapları ve belirgin interstisyel fibroz; bağ dokusu kas kesitinin %44,3'ünü kaplarken vahşi tip kontrollerde bu oran yalnızca %4,0'dı. Kas hasarının plazma belirteçleri keskin biçimde yükselmişti (CPK, LDH ve ALT); bunun yanında kalsiyum, sodyum, fosfor, magnezyum, potasyum, glikoz ve üre düzeylerinde bozulmalar görüldü. Antioksidan kapasite belirgin biçimde bozulmuştu; TAS azalmış, glutatyon redüktaz ve peroksidaz aktiviteleri düşükken, SOD aktivitesi gruplar arasında değişmemişti. RNA-seq, 3.615 farklı eksprese olan gen belirledi (1.824 artmış, 1.791 azalmış); bu genler aktin sitoiskelet organizasyonu, hücre dışı matriks organizasyonu, kalsiyum iyonu bağlanması ve kas kasılması açısından zenginleşmişti. Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2, Igf1 ve rejenerasyonla ilişkili miyozinler Myh3 ve Myh8 dahil olmak üzere temel yapısal ve rejeneratif genler baskılanmışken, Tnfrsf19, Nos2 ve Dkk1 gibi inflamatuar ve Wnt inhibitör genler artmıştı. KEGG analizi MAPK ve kalsiyum sinyalizasyonunu öne çıkarırken, Reactome bağışıklık ve ECM yollarını vurguladı. Yazarlar, sıçan modelinin mdx farelere kıyasla daha fazla farklı eksprese olan gen ve daha ciddi patoloji ortaya koyduğunu, bunun da onu translasyonel açıdan daha ilgili bir platform kıldığını sonuçlandırmakta; bulgularını anti-fibrotik, anti-inflamatuar ve PI3K/AKT'yi modüle eden stratejiler gibi potansiyel terapötik hedeflerle ilişkilendirmektedir.