Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

Această lucrare din 2025, publicată în Scientific Reports de Ebrahimpour Gorji și colegii săi, coordonată de un grup de la Universitatea de Științe ale Vieții din Varșovia, cu colaboratori din Franța, Regatul Unit și Iran, prezintă o caracterizare combinată histopatologică, biochimică și transcriptomică a modelului de șobolan Sprague-Dawley DMD^mdx al distrofiei musculare Duchenne. Autorii susțin că acest model de șobolan reflectă mai bine DMD umană decât șoarecele mdx, folosit pe scară largă, care prezintă o regenerare musculară neobișnuit de puternică și un fenotip mai blând. Ei își propun să cartografieze peisajul molecular al mușchiului distrofic într-un stadiu intermediar al bolii. Au fost studiați șapte șobolani deficienți în distrofină și șapte frați de așternut de tip sălbatic, la vârsta de aproximativ patru luni. Mușchiul biceps femoris a fost evaluat histologic prin colorațiile H&E, Picrosirius red și Koss, plasma sanguină a fost analizată pentru nouăsprezece parametri biochimici, iar omogenatele musculare au fost testate pentru markeri ai stării oxidative, inclusiv TAS, glutation reductază, glutation peroxidază, SOD și TBARS. Pentru componenta transcriptomică, ARN-ul de la patru animale per genotip a fost secvențiat și analizat folosind alinierea HISAT2, cuantificarea featureCounts, expresia diferențială DESeq2 și analiza de îmbogățire GO/KEGG/Reactome.

Șobolanii distrofici au prezentat patologia așteptată: necroză extinsă, multifocală, a miofibrelor, infiltrat inflamator mononuclear, diametre reduse ale miofibrelor și fibroză interstițială pronunțată, țesutul conjunctiv ocupând 44,3% din secțiunea transversală a mușchiului, față de doar 4,0% la martorii de tip sălbatic. Markerii plasmatici ai lezării musculare erau puternic crescuți (CPK, LDH și ALT), alături de perturbări ale calciului, sodiului, fosforului, magneziului, potasiului, glucozei și ureei. Capacitatea antioxidantă era sever afectată, cu TAS redus și activitate mai scăzută a glutation reductazei și a peroxidazei, deși activitatea SOD nu a diferit între grupuri. ARN-seq a identificat 3.615 gene diferențial exprimate (1.824 reglate în sus, 1.791 reglate în jos), îmbogățite pentru organizarea citoscheletului de actină, organizarea matricei extracelulare, legarea ionilor de calciu și contracția musculară. Genele structurale și regenerative esențiale au fost reglate în jos, inclusiv Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2, Igf1 și miozinele legate de regenerare Myh3 și Myh8, în timp ce genele inflamatorii și cele inhibitoare ale căii Wnt, precum Tnfrsf19, Nos2 și Dkk1, au fost reglate în sus. Analiza KEGG a evidențiat semnalizarea MAPK și a calciului, iar Reactome a pus accentul pe căile imune și ECM. Autorii concluzionează că modelul de șobolan produce mai multe gene diferențial exprimate și o patologie mai severă decât șoarecii mdx, ceea ce îl face o platformă mai relevantă din punct de vedere translațional. Ei își raportează descoperirile la potențiale ținte terapeutice, inclusiv strategii antifibrotice, antiinflamatorii și de modulare a PI3K/AKT.