Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

Cet article de 2025 publié dans Scientific Reports par Ebrahimpour Gorji et ses collègues, sous la direction d’une équipe de l’Université des sciences de la vie de Varsovie et en collaboration avec des chercheurs en France, au Royaume-Uni et en Iran, présente une caractérisation combinée, histopathologique, biochimique et transcriptomique, du modèle de rat Sprague-Dawley DMD^mdx atteint de dystrophie musculaire de Duchenne. Les auteurs soutiennent que ce modèle de rat reproduit mieux la DMD humaine que la souris mdx largement utilisée, qui présente une régénération musculaire exceptionnellement importante et un phénotype moins sévère. Ils ont donc entrepris de cartographier le paysage moléculaire du muscle dystrophique à un stade intermédiaire de la maladie. Sept rats déficients en dystrophine et sept animaux de type sauvage issus des mêmes portées ont été étudiés à l’âge d’environ quatre mois. Le muscle biceps fémoral a fait l’objet d’une analyse histologique au moyen de colorations H&E, au rouge Picrosirius et de Kossa. Le plasma sanguin a été analysé selon dix-neuf paramètres biochimiques, tandis que des homogénats musculaires ont été testés afin d’évaluer des marqueurs du statut oxydatif, notamment la TAS, la glutathion réductase, la glutathion peroxydase, la SOD et les TBARS. Pour le volet transcriptomique, l’ARN de quatre animaux par génotype a été séquencé et analysé à l’aide de l’alignement HISAT2, de la quantification featureCounts, de l’analyse de l’expression différentielle avec DESeq2 et de l’analyse d’enrichissement GO/KEGG/Reactome.

Les rats dystrophiques présentaient les caractéristiques pathologiques attendues : nécrose multifocale étendue des myofibres, infiltration inflammatoire mononucléaire, réduction du diamètre des myofibres et fibrose interstitielle massive, le tissu conjonctif occupant 44,3 % de la section transversale du muscle, contre seulement 4,0 % chez les témoins de type sauvage. Les marqueurs plasmatiques des lésions musculaires étaient fortement élevés (CPK, LDH et ALT), parallèlement à des perturbations des taux de calcium, de sodium, de phosphore, de magnésium, de potassium, de glucose et d’urée. La capacité antioxydante était nettement altérée, avec une diminution de la TAS ainsi que de l’activité de la glutathion réductase et de la glutathion peroxydase, tandis que l’activité de la SOD ne différait pas entre les groupes. Le séquençage de l’ARN a permis d’identifier 3 615 gènes différentiellement exprimés (1 824 surexprimés et 1 791 sous-exprimés), avec un enrichissement des fonctions liées à l’organisation du cytosquelette d’actine, à l’organisation de la matrice extracellulaire, à la liaison aux ions calcium et à la contraction musculaire. Des gènes structuraux et régénératifs clés étaient sous-exprimés, notamment Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2, Igf1, ainsi que les myosines associées à la régénération Myh3 et Myh8, tandis que des gènes inflammatoires et inhibiteurs de la voie Wnt, tels que Tnfrsf19, Nos2 et Dkk1, étaient surexprimés. L’analyse KEGG a mis en évidence les voies de signalisation MAPK et calcique, tandis que l’analyse Reactome a souligné les voies immunitaires et celles liées à la matrice extracellulaire. Les auteurs concluent que le modèle de rat présente davantage de gènes différentiellement exprimés et une pathologie plus sévère que les souris mdx, ce qui en fait une plateforme plus pertinente sur le plan translationnel. Ils mettent également leurs résultats en relation avec des cibles thérapeutiques potentielles, notamment des stratégies antifibrotiques, anti-inflammatoires et modulant la voie PI3K/AKT.