Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

Diese 2025 in Scientific Reports veröffentlichte Arbeit von Ebrahimpour Gorji und Kollegen, die unter der Leitung einer Forschungsgruppe der Warsaw University of Life Sciences und in Zusammenarbeit mit Forschenden aus Frankreich, dem Vereinigten Königreich und Iran entstand, bietet eine kombinierte histopathologische, biochemische und transkriptomische Charakterisierung des Sprague-Dawley-Rattenmodells DMD^mdx für Duchenne-Muskeldystrophie. Die Autoren vertreten die Auffassung, dass dieses Rattenmodell die DMD beim Menschen besser abbildet als die häufig verwendete mdx-Maus, die eine ungewöhnlich starke Muskelregeneration und einen milderen Phänotyp aufweist. Ihr Ziel war es, die molekulare Landschaft dystropher Muskulatur in einem mittleren Krankheitsstadium zu erfassen. Untersucht wurden sieben dystrophin-defiziente Ratten und sieben Wildtyp-Wurfgeschwister im Alter von etwa vier Monaten. Der Musculus biceps femoris wurde mittels H&E-, Picrosiriusrot- und Kossa-Färbung histologisch untersucht. Das Blutplasma wurde anhand von neunzehn biochemischen Parametern analysiert, und Muskelhomogenate wurden auf Marker des oxidativen Status untersucht, darunter TAS, Glutathionreduktase, Glutathionperoxidase, SOD und TBARS. Für die transkriptomische Untersuchung wurde die RNA von jeweils vier Tieren pro Genotyp sequenziert und mittels HISAT2-Alignment, featureCounts-Quantifizierung, DESeq2-Differenzexpressionsanalyse sowie GO/KEGG/Reactome-Anreicherungsanalyse ausgewertet.

Die dystrophen Ratten zeigten die erwartete Pathologie: ausgedehnte multifokale Muskelfasernekrosen, mononukleäre entzündliche Infiltrate, verringerte Muskelfaserdurchmesser und eine ausgeprägte interstitielle Fibrose, wobei das Bindegewebe 44,3 % des Muskelquerschnitts einnahm, gegenüber lediglich 4,0 % bei den Wildtyp-Kontrollen. Die Plasmamarker für Muskelschädigungen (CPK, LDH und ALT) waren stark erhöht; zugleich bestanden Störungen der Calcium-, Natrium-, Phosphor-, Magnesium-, Kalium-, Glukose- und Harnstoffwerte. Die antioxidative Kapazität war deutlich beeinträchtigt: TAS sowie die Aktivität von Glutathionreduktase und Glutathionperoxidase waren vermindert, während sich die SOD-Aktivität zwischen den Gruppen nicht unterschied. Die RNA-Sequenzierung identifizierte 3.615 differentiell exprimierte Gene (1.824 hoch- und 1.791 herunterreguliert), die insbesondere mit der Organisation des Aktinzytoskeletts und der extrazellulären Matrix, der Calciumionenbindung und der Muskelkontraktion assoziiert waren. Wichtige Struktur- und Regenerationsgene waren herunterreguliert, darunter Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2, Igf1 sowie die mit der Regeneration verbundenen Myosine Myh3 und Myh8, während Entzündungs- und Wnt-hemmende Gene wie Tnfrsf19, Nos2 und Dkk1 hochreguliert waren. Die KEGG-Analyse hob die MAPK- und Calciumsignalwege hervor, während die Reactome-Analyse Immun- und ECM-Signalwege in den Vordergrund stellte. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass das Rattenmodell mehr differentiell exprimierte Gene und eine schwerere Pathologie aufweist als mdx-Mäuse und damit eine Plattform mit höherer translationaler Relevanz darstellt. Zudem bringen sie ihre Ergebnisse mit potenziellen therapeutischen Angriffspunkten in Verbindung, darunter antifibrotische, entzündungshemmende und den PI3K/AKT-Signalweg modulierende Strategien.