Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

Denne artikel fra 2025 i Scientific Reports er skrevet af Ebrahimpour Gorji og kolleger, ledet af en gruppe ved Warszawa Universitet for Livsvidenskab med samarbejdspartnere i Frankrig, Storbritannien og Iran. Den præsenterer en kombineret histopatologisk, biokemisk og transkriptomisk karakterisering af Sprague-Dawley-DMD^mdx-rottemodellen af Duchennes muskeldystrofi. Forfatterne hævder, at denne rottemodel er en bedre stedfortræder for human DMD end den udbredte mdx-mus, som viser usædvanligt kraftig muskelregeneration og et mildere fænotype. De sætter sig for at kortlægge det molekylære landskab i dystrofisk muskulatur på et mellemliggende sygdomsstadium. Syv dystrofin-deficiente rotter og syv vildtype-kuldsøskende blev undersøgt ved cirka fire måneders alder. Musculus biceps femoris blev vurderet histologisk med H&E-, Picrosirius red- og Koss-farvning. Blodplasma blev profileret på nitten biokemiske parametre, og muskelhomogenater blev testet for markører af oxidativ status, herunder TAS, glutathionreduktase, glutathionperoxidase, SOD og TBARS. Til den transkriptomiske del blev RNA fra fire dyr pr. genotype sekventeret og analyseret med HISAT2-alignment, featureCounts-kvantificering, DESeq2-differentiel ekspression og GO/KEGG/Reactome-berigelse.

De dystrofiske rotter viste den forventede patologi: omfattende multifokal myofibernekrose, mononukleær inflammatorisk infiltration, reducerede myofiberdiametre og markant interstitiel fibrose, hvor bindevæv optog 44,3 % af muskelens tværsnit mod blot 4,0 % hos vildtype-kontrolrotter. Plasmamarkører for muskelskade var kraftigt forhøjede (CPK, LDH og ALT), og der var forstyrrelser i calcium, natrium, fosfor, magnesium, kalium, glukose og urinstof. Antioxidantkapaciteten var markant nedsat med reduceret TAS og lavere aktivitet af glutathionreduktase og peroxidase, selvom SOD-aktiviteten var uændret mellem grupperne. RNA-seq identificerede 3.615 differentielt udtrykte gener (DEG'er; 1.824 op- og 1.791 nedreguleret), beriget for organisering af aktin-cytoskelet, organisering af den extracellulære matrix, calciumionbinding og muskelkontraktion. Centrale strukturelle og regenerative gener var nedreguleret, herunder Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2, Igf1 og de regenereringsrelaterede myosiner Myh3 og Myh8, mens inflammatoriske og Wnt-hæmmende gener såsom Tnfrsf19, Nos2 og Dkk1 var opreguleret. KEGG-analysen fremhævede MAPK- og calciumsignalering, og Reactome lagde vægt på immun- og ECM-veje. Forfatterne konkluderer, at rottemodellen giver flere DEG'er og mere alvorlig patologi end mdx-mus, og at den derfor er en mere translationelt relevant platform. De kobler deres fund til potentielle terapeutiske mål, herunder anti-fibrotiske, antiinflammatoriske og PI3K/AKT-modulerende strategier.