Transcriptomic profiling of skeletal muscle in the DMDmdx rat model of Duchenne muscular dystrophy

Este artículo de 2025 publicado en Scientific Reports, obra de Ebrahimpour Gorji y sus colaboradores y dirigido por un grupo de la Universidad de Ciencias de la Vida de Varsovia con colaboradores de Francia, el Reino Unido e Irán, presenta una caracterización conjunta histopatológica, bioquímica y transcriptómica del modelo de rata Sprague-Dawley DMD^mdx de distrofia muscular de Duchenne. Los autores sostienen que este modelo de rata representa mejor la DMD humana que el modelo de ratón mdx, ampliamente utilizado, que presenta una regeneración muscular inusualmente intensa y un fenotipo más leve, y se proponen cartografiar el panorama molecular del músculo distrófico en una fase intermedia de la enfermedad. Se estudiaron siete ratas con deficiencia de distrofina y siete ratas de tipo silvestre de la misma camada, de aproximadamente cuatro meses de edad. El músculo bíceps femoral se evaluó histológicamente mediante tinciones H&E, rojo Picrosirius y Koss; se analizaron diecinueve parámetros bioquímicos en el plasma sanguíneo; y se examinaron homogeneizados musculares para detectar marcadores del estado oxidativo, entre ellos TAS, glutatión reductasa, glutatión peroxidasa, SOD y TBARS. Para el análisis transcriptómico, se secuenció el RNA de cuatro animales por genotipo y se analizó mediante alineamiento con HISAT2, cuantificación con featureCounts, expresión diferencial con DESeq2 y enriquecimiento GO/KEGG/Reactome.

Las ratas distróficas mostraron la patología esperada: necrosis multifocal extensa de las fibras musculares, infiltración inflamatoria mononuclear, reducción del diámetro de las fibras musculares y una fibrosis intersticial muy pronunciada, con tejido conjuntivo ocupando el 44,3 % de la sección transversal del músculo, frente a solo el 4,0 % en los controles de tipo silvestre. Los marcadores plasmáticos de daño muscular estaban muy elevados (CPK, LDH y ALT), junto con alteraciones en los niveles de calcio, sodio, fósforo, magnesio, potasio, glucosa y urea. La capacidad antioxidante estaba notablemente deteriorada, con una reducción de TAS y una menor actividad de la glutatión reductasa y la glutatión peroxidasa, aunque la actividad de SOD no varió entre los grupos. La secuenciación de RNA identificó 3615 genes expresados diferencialmente (1824 sobreexpresados y 1791 infraexpresados), con enriquecimiento en procesos relacionados con la organización del citoesqueleto de actina, la organización de la matriz extracelular, la unión a iones de calcio y la contracción muscular. Se observó una menor expresión de genes estructurales y regenerativos clave, entre ellos Dmd, Actc1, Col6a1, Mmp2, Igf1 y las miosinas asociadas a la regeneración Myh3 y Myh8, mientras que aumentó la expresión de genes inflamatorios e inhibidores de Wnt, como Tnfrsf19, Nos2 y Dkk1. El análisis KEGG destacó las vías de señalización de MAPK y del calcio, mientras que Reactome puso de relieve las vías inmunitarias y de la matriz extracelular. Los autores concluyen que el modelo de rata presenta más genes expresados diferencialmente y una patología más grave que los ratones mdx, lo que lo convierte en una plataforma con mayor relevancia traslacional, y relacionan sus hallazgos con posibles dianas terapéuticas, incluidas estrategias antifibróticas, antiinflamatorias y moduladoras de PI3K/AKT.