Thiopurin-toksicitet — TPMT- og NUDT15-varianter, der forårsager livstruende knoglemarvssvigt ved indtagelse af azathioprin, mercaptopurin og thioguanin i doser, som de fleste patienter tåler godt.
Hele genomsekventering giver mulighed for samtidig fuldstændig genotypebestemmelse af TPMT og NUDT15 – de to gener, der tilsammen forklarer langt størstedelen af alvorlig thiopurin-toksicitet, herunder de NUDT15-varianter, der forklarer toksicitet hos østasiatiske patienter, der tester TPMT-normale.
Thiopurin-toksicitet — TPMT og NUDT15
Thiopuriner — azathioprin (Imuran), 6-mercaptopurin (6-MP) og 6-thioguanin (6-TG) — er immunsuppressive og cytotoksiske midler, der er vidt udbredt ved hæmatologiske maligniteter (akut lymfoblastisk leukæmi), inflammatorisk tarmsygdom, autoimmune sygdomme, organtransplantation og som vedligeholdelsesbehandling ved leddegigt. Den primære toksicitetsrisiko er alvorlig, potentielt dødelig myelosuppression — knoglemarvssvigt, der resulterer i livstruende neutropeni, trombocytopeni og anæmi. To farmakogener er ansvarlige for størstedelen af den klinisk signifikante thiopurin-toksicitet: TPMT (thiopurin S-metyltransferase) og NUDT15 (nudix hydrolase 15).
TPMT inaktiverer thiopuriner; nedsat TPMT-aktivitet medfører ophobning af cytotoksiske thioguaninnukleotider i koncentrationer, der forårsager alvorlig myelosuppression. Ca. 10 % af befolkningen er mellemmetaboliserende med hensyn til TPMT (heterozygote for en funktionsnedsættende variant), og ca. 0,3 % er dårlige metaboliserende (homozygote). FDA-mærkningen for azathioprin og 6-MP indeholder vejledning om TPMT-test. NUDT15 nedbryder thioguanintrifosfat; NUDT15-varianter med funktionsnedsættelse fører ligeledes til ophobning af toksiske metabolitter. Det er afgørende, at NUDT15-varianter er almindelige i østasiatiske, sydasiatiske og spanske populationer, men sjældne hos personer af europæisk afstamning — hvilket forklarer observationen af, at mange østasiatiske patienter udvikler alvorlig thiopurin-toksicitet på trods af normal TPMT-genotypning. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) er den mest almindelige patogene variant.
CPIC udsteder retningslinjer på niveau A (højeste evidensniveau) for både TPMT og NUDT15 i forbindelse med thiopuriner, hvor der anbefales dosisnedsættelser for personer med mellemliggende metabolisme for begge gener samt alternativ behandling eller markant reduceret dosering for personer med dårlig metabolisme. Kombinationen af TPMT*3A-sammensat heterozygoti, NUDT15-homozygot funktionssvigt eller enhver kombination af TPMT-dårlig metabolisator- og NUDT15-dårlig metabolisator-genotyper skaber den højeste toksicitetsrisiko, der nærmer sig fuldstændig manglende evne til at tolerere selv meget lave thiopurindoser. Det er afgørende at teste begge gener samtidigt — som helgenomsekventering muliggør — fordi TPMT-normale patienter kan have NUDT15-varianter, der forklarer deres toksicitet.
NUDT15-varianter er årsagen til størstedelen af thiopurin-toksicitet hos patienter fra Østasien, Sydasien og latinamerikanske patienter, der tester TPMT-normalt. En TPMT-test, der kun undersøger ét gen, overser den primære årsag til toksicitet i disse populationer.
Test, der kun omfatter TPMT, overser NUDT15 – det primære gen for thiopurin-toksicitet hos patienter fra Øst- og Sydasien. CPIC-retningslinjerne på niveau A kræver, at begge gener testes. Hele genomsekventering dækker begge gener i én enkelt test.
Hvis man kun tester for TPMT, overser man den faktor, der er afgørende for toksicitet hos østasiatiske patienter
TPMT*3A — det mest almindelige TPMT-allel med funktionsnedsættelse — har en bærerfrekvens på ca. 5 % hos europæere, men under 1 % i østasiatiske populationer. NUDT15*2 — det mest almindelige NUDT15-allel med funktionsnedsættelse — har en frekvens på ca. 8–14 % i østasiatiske populationer, men er meget sjældent hos europæere. Der findes flere dokumenterede tilfælde af østasiatiske patienter, der oplevede alvorlig thiopurin-induceret myelosuppression efter at være testet TPMT-normale, og som efterfølgende viste sig at være NUDT15-dårlige metabolisatorer. Indtil NUDT15-testning blev tilføjet til standardfarmakogenomiske paneler, havde disse patienter ingen mekanismebaseret forklaring på deres toksicitet. Hele genomsekventering identificerer rutinemæssigt komplette stjerne-allel-diplotyper for både TPMT og NUDT15.
Kombinationen af fænotyperne – TPMT-intermediær og NUDT15-intermediær – medfører uventet alvorlig toksicitet
I CPIC-retningslinjerne bemærkes det, at patienter, der er mellemmetaboliserende for både TPMT og NUDT15 – en kombination, der kan forekomme i enhver population – udsættes for en toksicitet, der svarer til status som dårlig metaboliserende for hvert af generne taget for sig. Denne risiko for synergistisk toksicitet kan kun påvises, når begge gener genotypebestemmes samtidigt. En patient, der testes som 'TPMT-intermediær — overvej dosisreduktion', men som ikke også testes for NUDT15, kan få en for høj dosis thiopurin, hvis vedkommende også er NUDT15-intermediær. Hele genomsekventering giver begge diplotyper samtidigt, hvilket muliggør den kombinerede fænotypevurdering, som CPIC udtrykkeligt anbefaler.
Hele dit DNA (ikke kun en del af det)
Traditionelle genetiske test undersøger kun et begrænset antal gener og overser dermed størstedelen af dit genom. Vi sekventerer hele dit genom – hvert eneste gen og alle områder mellem generne.
Omfattende indsigt og specialiserede rapporter
Letlæselig og med svar, som du og din læge kan handle ud fra. Ikke en fil, der skal fortolkes — over 200 kliniske rapporter, sorteret efter kategori.
Din test bliver mere værdifuld for hvert år, der går
Dit DNA ændrer sig ikke, men udviklingen inden for genomforskning går hurtigere og hurtigere. Hver måned opdages der nye sammenhænge mellem varianter og sygdomme. Vi validerer disse fund og opdaterer dine rapporter automatisk. Din test bliver mere værdifuld for hvert år, der går.
De resultater, lægerne opnår i de sværeste tilfælde.
Fyrre års usikkerhed. Én test.
En patient havde i årtier været en del af det britiske sundhedsvæsen uden at have fået en diagnose. Data fra Dante, som blev godkendt af de kliniske teams ved NHS på Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, afslørede Noonan-syndrom og en RUNX1-variant forbundet med leukæmi, som hidtil var gået ubemærket hen. Efter 40 år fik de endelig et svar.
En grundig gennemlæsning giver et fuldstændigt billede.
En patient henvendte sig til Dante for at få undersøgt periodisk lammelse. En analyse af det komplette genom afslørede et samtidig arveligt hjerteproblem – Brugada-syndrom – som patientens læge bekræftede ved hjælp af et EKG. Resultatet forklarede også et familiemedlems uafklarede hjerteproblemer. Én test. Alle svarene lå der.
Sekventeret i 2019. Dataene blev behandlet i 2021.
Jennifer fik sekventeret sit genom hos Dante to år før hun fik diagnosen brystkræft. Da behandlingen gik i gang, viste Dantes farmakogenomiske data, at den kemoterapi, hun havde fået ordineret, ville medføre alvorlige bivirkninger. Hendes læge valgte et alternativ — og hun kunne påbegynde en effektiv behandling fra første dag.
Ethvert spørgsmål om genetik fortjener et uddybende svar.
Uanset om du leder efter svar i dag eller vil passe på dit helbred i fremtiden, er en fuldstændig kortlægning af hele dit genom det eneste sted at starte.
Det ligger til familien. Nu kan du finde ud af, om det ligger i dine gener.
Dit genom indeholder arvelige variationer, der er forbundet med sygdomme som hjertesygdomme, kræft og neurologiske lidelser. Vi analyserer dem alle – med den kliniske dybde, der giver resultaterne mening.
Læs mere →Når de traditionelle laboratorieundersøgelser viser, at alt er i orden. Og du ved, at det ikke er tilfældet.
Standarddiagnostiske tests undersøger for et på forhånd udvalgt sæt svar. Vi sekventerer hele dit DNA — herunder dele, som ingen test er udviklet til at undersøge. Hvis svaret findes i dit genom, hjælper vi dig med at finde det.
Læs mere →Din diagnose er måske korrekt. Din behandlingsplan er måske ufuldstændig.
Dine gener afgør, hvilke behandlinger der har størst chance for at virke – og hvilke der ikke har. Vi giver din læge de nødvendige redskaber og indsigter til at udarbejde din behandlingsplan.
Læs mere →Du vil gerne vide det, før noget tvinger dig til at stille spørgsmålet.
Nogle mennesker venter ikke på en diagnose eller en familiehistorie, før de handler. Hele genomsekventering giver dig det fulde genetiske billede allerede nu – så du og din læge kan træffe velinformerede beslutninger, før situationen bliver akut.
Læs mere →Du har allerede taget en DNA-test. Her er det, den ikke kunne fortælle dig.
De fleste DNA-test til forbrugere analyserer mindre end 0,1 % af dit genom. Vi analyserer det hele.
Læs mere →Resultater i klinisk kvalitet. Valgt af privatpersoner og anbefalet af læger til de mest komplicerede tilfælde.
Dante Genome Test hjalp specialisterne på et britisk akut- og akuthospital med at diagnosticere Noonan-syndrom samt en sjælden genetisk variant forbundet med leukæmi, som hidtil var forblevet uopdaget. Dette resultat ændrede den medicinske behandling af patienten.
Godkendt af og offentliggjort i
Ofte stillede spørgsmål om helgenomsekventering.
Hvad er forskellen mellem helgenomsekventering og en målrettet gentest?
Målrettede genetiske tests – herunder standardpaneler for arvelig kræft – screener en foruddefineret liste over kendte varianter i et specifikt sæt gener. De er udviklet til at finde det, man allerede ved, man skal lede efter. Hele genomsekventering kortlægger hele dit genom: alle 6 milliarder basepar, hvert eneste gen, hvert område mellem generne. En Mayo Clinic-undersøgelse offentliggjort i JAMA Oncology fandt, at standardretningslinjer for testning overså mere end halvdelen af patienterne med arvelige kræftmutationer. Genometesten har ikke en fast liste.
Hvad får jeg, når mine resultater er klar?
Dit Dante-genom leverer over 200 lægevenlige rapporter, der er inddelt efter kliniske kategorier – arvelig kræft, hjertesygdomme, sjældne sygdomme, farmakogenomik, bærerstatus og meget mere. Rapporterne leveres til din sikre Genome Manager og er formateret til direkte klinisk brug. Dine genomdata gemmes permanent og genanalyseres automatisk i takt med den videnskabelige udvikling.
Hvad sker der, hvis der findes en klinisk signifikant variant?
Hvis der identificeres en patogen eller sandsynligvis patogen variant, vil denne blive tydeligt markeret i din lægevenlige rapport sammen med den kliniske kontekst, offentliggjorte forskningsresultater og anbefalede næste skridt. Vi anbefaler, at du deler alle klinisk relevante fund med din læge eller en genetisk rådgiver, som kan vejlede dig i beslutninger om opfølgning, risikoreduktion eller kaskadetestning af familiemedlemmer.
Hvordan adskiller dette sig fra en DNA-test til forbrugere som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-test til forbrugere bruger genotypningschips, der kun læser mindre end 0,1 % af dit genom – et meget begrænset, forudvalgt sæt af almindelige varianter. De er optimeret til slægtsforskning og egenskaber på populationsniveau, ikke til kliniske genetiske fund. Dante Genome Test sekventerer 100 % af dit genom med 30X dækning, den samme standard, der anvendes i kliniske diagnostiske sammenhænge. De to test kan ikke sammenlignes med hensyn til omfang, metodologi eller klinisk nytteværdi.
Hvor lang tid tager det at få resultaterne, og hvordan leveres de?
Dit prøvetagningssæt afsendes inden for 48 timer efter bestillingen. Når din prøve ankommer til vores CLIA-certificerede laboratorium, tager sekventering og analyse 6–8 uger. Resultaterne leveres sikkert til din Genome Manager, hvor du kan få adgang til dine rapporter, dele dem med din læge og modtage automatiske opdateringer, når nye fund valideres i forhold til dit genom.
Vi samarbejder med patientorganisationer over hele verden.
Dante Labs samarbejder med patientorganisationer af enhver størrelse — inden for thiopurin-toksicitet — TPMT og NUDT15 samt andre sygdomme, både sjældne og almindelige. Vi støtter organisationer i alle lande, herunder virtuelle patientorganisationer.
Vi kan tilbyde skræddersyede rapporter, grupperabatter og pakker, der er tilpasset jeres medlemmer. Kontakt os via formularen, så vender vi tilbage inden for to hverdage.
- Skræddersyede genomrapporter til dine medlemmer
- Grupperabatter og skræddersyede pakker
- Ethvert land — herunder virtuelle grupper
- Sjældne og almindelige lidelser, der er omfattet
Beskeden er modtaget.
Vi vender tilbage inden for 2 hverdage. Hvis du ønsker at kontakte os direkte: hello@dantelabs.com
En test.
Et helt livs svar.
Et sæt, der sendes hjem til dig. Hele dit genom sekventeres efter den kliniske standard, der anvendes til diagnostiske beslutninger. Over 200 lægefaglige rapporter leveres til din Genome Manager inden for 6–8 uger — de er permanente og opdateres i takt med den videnskabelige udvikling.
Afsendes inden for 48 timer · Leveringstid: 6–8 uger
