Φαρμακογονιδιωματική

DPYDΤοξικότητα από φθοροπυριμιδίνες

Το DPYD κωδικοποιεί το ένζυμο που διασπά τα χημειοθεραπευτικά φθοροπυριμιδίνης (5-FU, καπεσιταβίνη). Μειωμένη δραστηριότητα επιτρέπει στο φάρμακο να συσσωρεύεται σε τοξικά επίπεδα — σε ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρο αποτέλεσμα.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Εκτιμά τις τέσσερις παραλλαγές βαθμίδας CPIC, συμπεριλαμβανομένου του απλότυπου HapB3· σπανιότερα αλληλόμορφα απώλειας λειτουργίας δεν εξετάζονται.

TPMTΜεθυλίωση θειοπουρινών

Η TPMT μεθυλιώνει τα φάρμακα θειοπουρίνης σε ανενεργούς μεταβολίτες. Χαμηλή δραστηριότητα κατευθύνει το φάρμακο προς το μυελό των οστών, όπου μπορεί να προκαλέσει σοβαρή, μερικές φορές απειλητική για τη ζωή, μυελοκαταστολή.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Εκτιμά τα *2, *3B και *3C, που μαζί εξηγούν τη μεγαλύτερη μερίδα της ανεπάρκειας TPMT. Τα *3B και *3C όταν φέρονται μαζί θεωρούνται *3A σε cis (σύμβαση CPIC για μη φασικά δεδομένα)· σπανιότερα αλληλόμορφα δεν εξετάζονται και η μέτρηση της ενζυματικής δραστηριότητας παραμένει το κλινικό πρότυπο.

NUDT15Ανοχή στις θειοπουρίνες

Η NUDT15 απενεργοποιεί τους μεταβολίτες των θειοπουρινών. Μειωμένη δραστηριότητα επιτρέπει τη συσσώρευσή τους στο μυελό των οστών, αυξάνοντας τον κίνδυνο σοβαρής μυελοκαταστολής.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Το NUDT15*3 είναι το συχνότερο αλληλόμορφο μειωμένης λειτουργίας (ιδιαίτερα σε πληθυσμούς Ανατολικής Ασίας και Ισπανόφωνους)· σπανιότερα αλληλόμορφα δεν εξετάζονται.

CYP3A5Εκκαθάριση τακρόλιμους

Το CYP3A5 εκκαθαρίζει το ανοσοκατασταλτικό μεταμοσχεύσεων τακρόλιμους. Οι περισσότεροι φέρουν δύο αντίγραφα του μη λειτουργικού αλληλομόρφου *3 και εκκαθαρίζουν αργά το φάρμακο· όσοι εκφράζουν το ένζυμο το εκκαθαρίζουν γρήγορα και φτάνουν σε χαμηλότερα επίπεδα στο αίμα με τυπική δόση.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Εκτιμά τα *3, *6 και *7. Το *3 είναι το κοινό αλληλόμορφο στους περισσότερους πληθυσμούς, οπότε οι περισσότεροι άνθρωποι ευρωπαϊκής καταγωγής είναι μη εκφραστές· τα *6 και *7 έχουν σημασία κυρίως σε πληθυσμούς αφρικανικής καταγωγής. Σπανιότερα αλληλόμορφα δεν εξετάζονται.

SLCO1B1Κίνδυνος μυοπάθειας από στατίνες

Η SLCO1B1 μεταφέρει τις στατίνες στο ήπαρ. Αλληλόμορφα μειωμένης λειτουργίας αυξάνουν τα επίπεδα στατινών στο αίμα και τον κίνδυνο μυϊκών παρενεργειών — πιο έντονα με τη σιμβαστατίνη, αλλά το CPIC παρέχει επίσης οδηγίες για ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη, λοβαστατίνη, πιταβαστατίνη, πραβαστατίνη και ροσουβαστατίνη.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Έκθεση σε ροσουβαστατίνη

Η ABCG2 εξάγει τη ροσουβαστατίνη από τα κύτταρα και στη χολή. Η παραλλαγή Q141K εξασθενεί αυτή τη μεταφορά, αυξάνοντας τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα· συσχετίζεται επίσης με ασθενέστερη ανταπόκριση στην αλλοπουρινόλη.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Μεταβολισμός βαρφαρίνης και NSAID

Το CYP2C9 εκκαθαρίζει τη βαρφαρίνη, τη φαινυτοΐνη και πολλά NSAID — συμπεριλαμβανομένων της σελεκοξίμπης, της ιβουπροφαίνης, της μελοξικάμης και της πιροξικάμης. Αλληλόμορφα μειωμένης λειτουργίας επιβραδύνουν αυτή την εκκαθάριση, μειώνοντας τη δόση βαρφαρίνης που χρειάζεστε και αυξάνοντας την έκθεση στα υπόλοιπα.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Εκτιμά τα *2 και *3, καθώς και τα αλληλόμορφα *5, *6, *8 και *11 που έχουν τη μεγαλύτερη σημασία σε πληθυσμούς αφρικανικής καταγωγής. Η παραλλαγή rs12777823 της ομάδας CYP2C, που επίσης καθοδηγεί τη δοσολογία βαρφαρίνης σε αυτήν την ομάδα, δεν εξετάζεται εδώ.

VKORC1Ευαισθησία στη βαρφαρίνη

Η VKORC1 είναι ο άμεσος στόχος της βαρφαρίνης. Το αλληλόμορφο του προαγωγέα -1639A μειώνει την έκφραση της VKORC1, οπότε χρειάζεται λιγότερη βαρφαρίνη για το ίδιο αποτέλεσμα.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Απαίτηση δόσης βαρφαρίνης

Το CYP4F2 απομακρύνει τη βιταμίνη K από την κυκλοφορία. Το αλληλόμορφο *3 αφήνει περισσότερη διαθέσιμη βιταμίνη K, οπότε οι φορείς συνήθως χρειάζονται ελαφρώς υψηλότερη δόση βαρφαρίνης για το ίδιο αποτέλεσμα.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Ανταπόκριση σε αντικαταθλιπτικά, φάρμακα στομαχικού οξέος και κλοπιδογρέλη

Το CYP2C19 εκκαθαρίζει αρκετά κοινά αντικαταθλιπτικά (citalopram, escitalopram, sertraline και ορισμένα τρικυκλικά), τους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων που χρησιμοποιούνται για παλινδρόμηση και έλκη, και τον αντιμυκητιασικό βορικοναζόλη — και ενεργοποιεί τον αντιαιμοπεταλιακό κλοπιδογρέλη στη δραστική του μορφή. Η δραστηριότητα κυμαίνεται από φτωχή έως υπερταχεία, ανάλογα με τα αλληλόμορφα που φέρετε.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Εκτιμά τα συχνά αλληλόμορφα *2, *3, *4 και *17. Το CYP2C19 δεν έχει την πολυπλοκότητα του αριθμού αντιγράφων του CYP2D6, οπότε η εκτίμηση των συχνών αλληλομόρφων στηρίζεται καλά· σπανιότερα αλληλόμορφα δεν εξετάζονται.

UGT1A1Ιρινοτεκάνη, αταζανавίρη και μεταβολισμός χολερυθρίνης

Η UGT1A1 γλυκουρονιδιώνει τη χολερυθρίνη, τον ενεργό μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης, και αναστέλλεται από το φάρμακο για τον HIV αταζανавίρη. Μειωμένη δραστηριότητα (το αλληλόμορφο *28, υπεύθυνο για το σύνδρομο Gilbert, και το *6) αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας από ιρινοτεκάνη και ίκτερου που σχετίζεται με αταζανавίρη.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Εκτιμά την κωδικοπλαίσια παραλλαγή *6, συχνή σε πληθυσμούς Ανατολικής Ασίας. Η επανάληψη TA του αλληλομόρφου *28, υπεύθυνη για το σύνδρομο Gilbert, δεν μπορεί να διαβαστεί από δεδομένα μεμονωμένων παραλλαγών και αναφέρεται στην εις βάθος ανάλυση· σπανιότερα αλληλόμορφα δεν εξετάζονται.

NAT2Κατάσταση ακετυλίωσης

Το NAT2 ακετυλιώνει μια οικογένεια παλαιότερων φαρμάκων. Περίπου οι μισοί άνθρωποι ευρωπαϊκής καταγωγής είναι βραδείς ακετυλιωτές, γεγονός που αυξάνει την έκθεση στα φάρμακα και, μαζί της, την πιθανότητα ηπατικής βλάβης από ισονιαζίδη ή λύκου που προκαλείται από υδραλαζίνη.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Εντοπίζει τα τρία αλληλόμορφα που ορίζουν τη βραδεία ακετυλίωση, *5, *6 και *7, σε σύγκριση με το ταχύ *4, χωρίς φασικό προσδιορισμό. Είναι η τυπική προσέγγιση για μη φασισμένα δεδομένα και είναι ακριβής για τους περισσότερους ανθρώπους, ωστόσο δεν αξιολογούνται σπανιότερα απλότυπα του NAT2.

CYP2B6Μεταβολισμός εφαβιρενζη

Το CYP2B6 απομακρύνει το αντιιικό φάρμακο κατά του HIV εφαβιρενζη. Τα αλληλόμορφα μειωμένης λειτουργίας αυξάνουν τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα, κάτι που είναι η κύρια αιτία των έντονων ονείρων, της ζάλης και των άλλων επιδράσεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα που οδηγούν πολλούς ανθρώπους να διακόψουν τη θεραπεία.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Εντοπίζει τα *6 (516G>T με 785A>G), *9 (μόνο 516G>T) και *18. Χωρίς φασικό προσδιορισμό, ένα 516G>T και ένα 785A>G που συνυπάρχουν θεωρούνται ως ένα χρωμόσωμα *6. Τα σπανιότερα αλληλόμορφα δεν αξιολογούνται.

CFTRΑνταπόκριση στην ιβακαφτορη

Το CFTR κωδικοποιεί τον χλωριούχο δίαυλο που είναι ελαττωματικός στην κυστική ίνωση. Η ιβακαφτορη βοηθά ορισμένους ελαττωματικούς διαύλους να ανοίξουν, γι' αυτό δρα μόνο σε άτομα των οποίων η κυστική ίνωση οφείλεται σε συγκεκριμένες ανταποκρινόμενες παραλλαγές.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Εντοπίζει τις παραλλαγές που ανταποκρίνονται στην ιβακαφτορη, σύμφωνα με την οδηγία του CPIC. Δεν αξιολογείται η πολύ μεγαλύτερη λίστα παραλλαγών που έχουν πλέον εγκριθεί για την ιβακαφτορη και για συνδυασμένους τροποποιητές, όπως η ελεξακαφτορη/τεζακαφτορη/ιβακαφτορη.