Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de todos los cánceres son hereditarios, es decir, están causados por mutaciones genéticas heredadas que aumentan significativamente el riesgo de desarrollar determinados tipos de cáncer a lo largo de la vida. Para las personas portadoras de estas mutaciones, conocerlas o no puede marcar la diferencia entre una detección precoz y un diagnóstico en una fase avanzada.
Qué significa «cáncer hereditario»
La mayoría de los cánceres son esporádicos: surgen de mutaciones adquiridas que se acumulan a lo largo de la vida debido a factores ambientales, el envejecimiento y errores aleatorios de replicación. Los cánceres hereditarios son diferentes. Están causados por mutaciones de la línea germinal, es decir, variantes presentes desde el nacimiento en todas las células del organismo y heredadas de uno o ambos progenitores.
Ser portador de una mutación hereditaria asociada al cáncer no significa que vaya a desarrollar cáncer. Significa que su riesgo basal es significativamente mayor que el de la población general. Este conocimiento le permite tomar medidas: una vigilancia más estrecha, pruebas de detección más tempranas, intervenciones para reducir el riesgo y una planificación familiar informada.
Los principales síndromes de cáncer hereditario
Aunque se han identificado decenas de síndromes de cáncer hereditario, varios de ellos representan la mayoría de los casos de cáncer hereditario:
- BRCA1 / BRCA2 (síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario): Las mujeres con variantes patogénicas de BRCA1 tienen un riesgo de por vida del 55–72% de desarrollar cáncer de mama y del 39–44% de desarrollar cáncer de ovario. Las variantes de BRCA2 conllevan un riesgo del 45–69% de desarrollar cáncer de mama y del 11–17% de desarrollar cáncer de ovario. Los hombres con mutaciones de BRCA2 también presentan un riesgo elevado de cáncer de próstata y de mama.
- Síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario no polipósico): Causado por mutaciones en los genes de reparación de errores de emparejamiento (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Las personas portadoras del síndrome de Lynch tienen un riesgo de por vida de hasta el 80% de desarrollar cáncer colorrectal y riesgos significativamente elevados de desarrollar cáncer de endometrio, ovario, estómago y vías urinarias.
- Síndrome de Li-Fraumeni (TP53): Uno de los síndromes de predisposición al cáncer con mayor penetrancia. Los portadores de mutaciones en TP53 tienen un riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de la vida cercano al 100 %, y son frecuentes la aparición temprana y los múltiples tumores primarios.
- CHEK2: Variantes de penetrancia moderada asociadas a un riesgo de cáncer de mama entre 2 y 3 veces mayor, así como a un riesgo elevado de cáncer colorrectal y de próstata.
- Síndrome de Cowden (PTEN): Asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama, tiroides, endometrio y colorrectal, junto con manifestaciones no cancerosas características.
Lo que las pruebas para consumidores no detectan
Las pruebas de ADN de consumo de empresas como 23andMe analizan un pequeño número de mutaciones específicas en BRCA1/BRCA2, normalmente las tres mutaciones fundadoras de la población judía asquenazí. Esto abarca aproximadamente el 2 % de todas las variantes patogénicas conocidas de BRCA. Un resultado negativo en una prueba de consumo no significa que usted no sea portador de una mutación en BRCA, sino que no es portador de ninguna de las tres mutaciones analizadas.
Esta distinción es de vital importancia. Los estudios han demostrado que las pruebas de BRCA de consumo no detectan a la gran mayoría de los portadores, especialmente en poblaciones no asquenazíes. Los pacientes que reciben un resultado «negativo» en una prueba de consumo pueden asumir erróneamente que no presentan un riesgo elevado, lo que podría retrasar la realización de las pruebas clínicas de detección adecuadas.
Qué abarca la secuenciación del genoma completo
La secuenciación del genoma completo analiza la secuencia íntegra de todos los genes de predisposición al cáncer, no solo unas pocas mutaciones conocidas. Solo en BRCA1 y BRCA2, la secuenciación del genoma completo puede detectar miles de posibles variantes, entre ellas:
- Mutaciones puntuales (cambios en un solo nucleótido)
- Pequeñas inserciones y deleciones (cambios del marco de lectura)
- Grandes reordenamientos estructurales
- Variantes intrónicas profundas que afectan al empalme génico
Más allá de BRCA, la secuenciación del genoma completo de Dante Labs evalúa, en una sola prueba, variantes en todos los genes de relevancia clínica asociados al cáncer hereditario, incluidos los genes del síndrome de Lynch, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN y decenas más.
La dimensión familiar
Las mutaciones hereditarias asociadas al cáncer son, por definición, familiares. Si se identifica una variante patogénica en un miembro de la familia, cada familiar de primer grado tiene un 50 % de probabilidades de ser portador de la misma mutación.
Esto brinda la oportunidad de realizar un cribado en cascada. Una sola secuenciación del genoma completo puede identificar una variante que permita realizar pruebas específicas a padres, hermanos e hijos, lo que podría ayudar a identificar a los portadores antes de que desarrollen síntomas y permitir una intervención temprana.
Para las familias con antecedentes importantes de cáncer —varios familiares afectados, casos de cáncer a edades tempranas o tipos de cáncer poco frecuentes—, las pruebas genéticas no son opcionales. Constituyen un estándar clínico de atención recomendado por las directrices de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
Qué hacer ante un resultado positivo
Un resultado positivo de cáncer hereditario no es un diagnóstico. Es información práctica sobre el riesgo que permite establecer un plan de seguimiento personalizado:
- Vigilancia reforzada: Pruebas de detección más tempranas y frecuentes (p. ej., una resonancia magnética mamaria anual para portadores de BRCA a partir de los 25 años)
- Cirugía para reducir el riesgo: La mastectomía profiláctica o la ooforectomía reducen entre un 90 y un 95 % el riesgo de cáncer de mama y de ovario en las personas portadoras de alto riesgo
- Quimioprevención: Los medicamentos como el tamoxifeno pueden reducir el riesgo de cáncer de mama en determinadas personas de alto riesgo
- Planificación familiar informada: Las pruebas genéticas preimplantacionales (PGT) pueden evitar la transmisión de variantes de alta penetrancia a la siguiente generación
- Acceso a ensayos clínicos: Muchas terapias dirigidas contra el cáncer (p. ej., los inhibidores de PARP para cánceres BRCA-positivos) requieren la confirmación del estado genético
En resumen
Las pruebas de detección del cáncer hereditario no buscan predecir el futuro, sino proporcionarle la información necesaria para cambiarlo. Las mutaciones ya están en su genoma; la única cuestión es si usted sabe que están ahí.
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