Environ 5 à 10 % de tous les cancers sont héréditaires, c’est-à-dire causés par des mutations génétiques héritées qui augmentent considérablement le risque de développer certains types de cancer au cours de la vie. Pour les personnes porteuses de ces mutations, savoir ou ne pas savoir peut faire toute la différence entre une détection précoce et un diagnostic à un stade avancé.
Ce que signifie « cancer héréditaire »
La plupart des cancers sont sporadiques : ils résultent de mutations acquises qui s’accumulent tout au long de la vie sous l’effet de facteurs environnementaux, du vieillissement et d’erreurs aléatoires lors de la réplication. Les cancers héréditaires sont différents. Ils sont causés par des mutations germinales, c’est-à-dire des variants présents dès la naissance dans chaque cellule de l’organisme et hérités de l’un des parents ou des deux.
Être porteur d’une mutation héréditaire prédisposant au cancer ne signifie pas que vous développerez un cancer. Cela signifie que votre risque de base est nettement plus élevé que celui de la population générale. Cette connaissance vous permet d’agir : surveillance renforcée, dépistage plus précoce, interventions visant à réduire les risques et planification familiale éclairée.
Les principaux syndromes de cancer héréditaire
Bien que des dizaines de syndromes de prédisposition héréditaire au cancer aient été identifiés, quelques-uns sont à l’origine de la majorité des cas de cancers héréditaires :
- BRCA1 / BRCA2 (syndrome héréditaire du cancer du sein et de l’ovaire) : Les femmes porteuses de variants pathogènes de BRCA1 présentent un risque de cancer du sein au cours de leur vie de 55 à 72 % et un risque de cancer de l’ovaire de 39 à 44 %. Les variants de BRCA2 sont associés à un risque de cancer du sein de 45 à 69 % et à un risque de cancer de l’ovaire de 11 à 17 %. Les hommes porteurs de mutations de BRCA2 présentent également un risque accru de cancer de la prostate et du sein.
- Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) : Causé par des mutations dans les gènes de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Les personnes porteuses du syndrome de Lynch présentent un risque de cancer colorectal au cours de leur vie pouvant atteindre 80 %, ainsi que des risques significativement accrus de cancers de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac et des voies urinaires.
- Syndrome de Li-Fraumeni (TP53) : L’un des syndromes de prédisposition au cancer les plus pénétrants. Les personnes porteuses d’une mutation de TP53 présentent un risque de développer un cancer au cours de leur vie proche de 100 %, avec fréquemment une apparition précoce et plusieurs tumeurs primitives.
- CHEK2: Variants à pénétrance modérée associés à un risque de cancer du sein multiplié par 2 à 3, ainsi qu’à des risques accrus de cancer colorectal et de cancer de la prostate.
- Syndrome de Cowden (PTEN) : Associé à des risques accrus de cancer du sein, de la thyroïde, de l’endomètre et colorectal, ainsi qu’à des manifestations non cancéreuses caractéristiques.
Ce que les tests grand public ne détectent pas
Les tests ADN grand public proposés par des entreprises comme 23andMe recherchent un petit nombre de mutations spécifiques de BRCA1/BRCA2 — généralement les trois mutations fondatrices juives ashkénazes. Cela couvre environ 2 % de l’ensemble des variants pathogènes connus de BRCA. Un résultat négatif à un test grand public ne signifie pas que vous n’êtes pas porteur d’une mutation de BRCA — mais que vous n’êtes porteur d’aucune des trois mutations recherchées.
Cette distinction est d’une importance capitale. Des études ont montré que les tests BRCA destinés au grand public ne détectent pas la grande majorité des personnes porteuses, en particulier au sein des populations non ashkénazes. Les patients qui obtiennent un résultat « négatif » à un test grand public peuvent conclure à tort qu’ils ne présentent pas de risque accru, ce qui peut retarder la mise en place d’un dépistage clinique approprié.
Ce que couvre le séquençage du génome entier
Le séquençage du génome entier lit la séquence complète de chaque gène de prédisposition au cancer, et pas seulement une poignée de mutations connues. Pour BRCA1 et BRCA2 à eux seuls, le WGS peut détecter des milliers de variants possibles, notamment :
- Mutations ponctuelles (modifications d’un seul nucléotide)
- Petites insertions et délétions (décalages du cadre de lecture)
- Réarrangements structuraux de grande taille
- Variants introniques profonds affectant l’épissage des gènes
Au-delà de BRCA, le séquençage du génome entier de Dante Labs évalue, en un seul test, les variants de tous les gènes du cancer héréditaire présentant une importance clinique, notamment les gènes du syndrome de Lynch, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN, ainsi que des dizaines d’autres.
La dimension familiale
Les mutations prédisposant aux cancers héréditaires sont, par définition, familiales. Si un variant pathogène est identifié chez un membre de la famille, chacun de ses apparentés au premier degré a 50 % de risque d’être porteur de la même mutation.
Cela ouvre la voie au dépistage en cascade. Une seule séquence du génome entier peut permettre d’identifier un variant, puis de proposer un test ciblé aux parents, aux frères et sœurs et aux enfants — afin d’identifier potentiellement les porteurs avant l’apparition de symptômes et de permettre une intervention précoce.
Pour les familles ayant de lourds antécédents de cancer — plusieurs proches touchés, des cancers survenus à un jeune âge ou des types de cancer rares —, les tests génétiques ne sont pas facultatifs. Ils constituent une norme de soins cliniques recommandée par les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
Que faire en cas de résultat positif
Un résultat positif à un test de prédisposition héréditaire au cancer ne constitue pas un diagnostic. Il fournit des informations exploitables sur le risque, permettant d’établir un plan de prise en charge personnalisé :
- Surveillance renforcée : Dépistage plus précoce et plus fréquent (p. ex., IRM mammaire annuelle pour les porteurs d’une mutation BRCA à partir de 25 ans)
- Chirurgie de réduction des risques : La mastectomie ou l’ovariectomie prophylactique réduit de 90 à 95 % le risque de cancer du sein et de l’ovaire chez les personnes porteuses à haut risque
- Chimioprévention : Des médicaments comme le tamoxifène peuvent réduire le risque de cancer du sein chez certaines personnes à haut risque
- Planification familiale éclairée : Le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) peut empêcher la transmission de variants à forte pénétrance à la génération suivante
- Accès aux essais cliniques : De nombreux traitements ciblés contre le cancer (p. ex., les inhibiteurs de PARP pour les cancers BRCA-positifs) nécessitent la confirmation du statut génétique
L’essentiel
Le dépistage des cancers héréditaires ne vise pas à prédire l’avenir, mais à disposer des informations nécessaires pour le changer. Les mutations sont déjà présentes dans votre génome — la seule question est de savoir si vous en avez connaissance.
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