Odhaduje sa, že nežiaduce účinky liekov spôsobujú každý rok 2 milióny hospitalizácií a 100 000 úmrtí len v Spojených štátoch. Mnohé z týchto reakcií nie sú nepredvídateľné – sú dôsledkom predpisovania štandardných dávok liekov pacientom, ktorých genetická výbava tieto lieky spracováva odlišným spôsobom.
Farmakogenomika – vedný odbor zaoberajúci sa tým, ako genetické variácie ovplyvňujú reakciu na lieky – je veda, ktorej cieľom je priradiť správny liek v správnej dávke správnemu pacientovi. Ide o jedno z najviac bezprostredne využiteľných uplatnení genomických údajov.
Prečo ten istý liek pôsobí na rôznych ľudí odlišne
Väčšina liekov sa metabolizuje prostredníctvom skupiny pečeňových enzýmov nazývaných cytochróm P450 (CYP450). Vaša DNA určuje, aká je aktivita týchto enzýmov. V závislosti od vašich genetických variácií môžete daný liek metabolizovať:
- Normálne (rýchly metabolizér) — liek pôsobí podľa očakávania pri štandardných dávkach
- Príliš pomaly (osoba s pomalým metabolizmom) — liek sa hromadí do nebezpečných hladín, čo spôsobuje toxicitu alebo závažné vedľajšie účinky
- Príliš rýchlo (ultrarýchly metabolizér) — liek sa z tela vylúči skôr, ako stihne začať pôsobiť, čo vedie k zlyhaniu liečby
- Mierne znížená (stredný metabolizér) — môže byť potrebná úprava dávky
V prípade liekov s úzkym terapeutickým rozmedzím – kde je rozdiel medzi účinnou dávkou a toxickou dávkou minimálny – môžu tieto genetické rozdiely znamenať rozdiel medzi uzdravením a poškodením zdravia.
Lieky, na ktoré má farmakogenomika najväčší vplyv
FDA doplnila farmakogenomické informácie na etikety viac ako 300 liekov. Medzi tie klinicky najvýznamnejšie patria:
- Klopidogrel (Plavix): Používa sa na prevenciu tvorby krvných zrazenín po infarktoch a implantácii stentov. Približne 30 % pacientov má varianty génu CYP2C19, ktoré znižujú aktiváciu lieku, čím sa zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod.
- Warfarín: Liečivo na riedenie krvi, pri ktorom má na dávkovanie výrazný vplyv variabilita génov CYP2C9 a VKORC1. Dávkovanie na základe genetických testov výrazne znižuje riziko nedostatočnej aj nadmernej antikoagulácie.
- Kodeín: Metabolizuje sa prostredníctvom CYP2D6 na morfín. U ľudí s mimoriadne rýchlym metabolizmom môže dôjsť k premeneniu kodeínu na nebezpečne vysoké hladiny morfínu – čo predstavuje osobitné riziko pre deti. FDA vydala varovanie v čiernom rámčeku týkajúce sa tejto interakcie.
- Statíny (simvastatín): Varianty génu SLCO1B1 zvyšujú riziko statínmi vyvolanej myopatie. Pacienti s touto variantou môžu potrebovať iný statín alebo zníženú dávku.
- Antidepresíva (SSRI): Varianty génov CYP2D6 a CYP2C19 ovplyvňujú metabolizmus bežne predpisovaných antidepresív, medzi ktoré patrí sertralín, fluoxetín a escitalopram. Úprava dávky na základe typu metabolizmu môže zvýšiť účinnosť lieku a znížiť vedľajšie účinky.
- Tamoxifén: Používa sa pri liečbe rakoviny prsníka. Pacienti s pomalým metabolizmom CYP2D6 nemusia byť schopní premeniť tamoxifén na jeho aktívnu formu, čo môže znížiť jeho účinnosť.
Čo obsahuje farmakogenomická správa
Farmakogenomická správa od spoločnosti Dante Labs určuje váš metabolický typ v súvislosti s kľúčovými génmi cytochrómu P450 a ďalšími farmakogénmi. Pre každý gén správa obsahuje:
- Váš diplotyp – kombinácia variantov, ktoré nosíte v oboch kópiách génu
- Váš predpokladaný fenotyp metabolizmu (pomalý, stredný, normálny, rýchly, veľmi rýchly)
- Zoznam dotknutých liekov s odporúčaniami týkajúcimi sa klinických dôsledkov
- Odkazy na usmernenia Konzorcia pre implementáciu klinickej farmakogenetiky (CPIC) — zlatý štandard pre farmakogenomické odporúčania týkajúce sa dávkovania
Táto správa je určená pre lekárov. Neodporúča vám zmeniť liečbu – poskytuje vášmu lekárovi genetické informácie potrebné na informovanejšie rozhodovanie o predpisovaní liekov.
Prečo je WGS lepšie ako samostatné panely PGx
Samostatné farmakogenomické panely zvyčajne testujú 10 až 20 génov. Je to užitočné, ale má to svoje obmedzenia. Sekvenovanie celého genómu zachytáva všetky farmakogény naraz – vrátane vzácnych variantov, ktoré nemusia byť zahrnuté v štandardnom paneli.
Ešte dôležitejšie je, že WGS poskytuje kompletný súbor genetických údajov. Ak sa po vykonaní vášho testu objaví nová interakcia medzi liekom a génom, údaje o vašom genóme získané prostredníctvom Danteho možno opätovne analyzovať s cieľom overiť prítomnosť príslušnej varianty – bez toho, aby bolo potrebné vykonať nový test. Samostatné testovacie panely dokážu poskytnúť informácie len o génoch, na testovanie ktorých boli navrhnuté.
Praktický príklad
45-ročný pacient podstúpi implantáciu koronárneho stentu a je mu predpísaný klopidogrel – štandardná protidoštičková liečba. O šesť mesiacov neskôr utrpí ďalšiu kardiálnu príhodu. Analýza po príhode odhalí, že ide o osobu so zníženou metabolizáciou CYP2C19 – čo znamená, že klopidogrel sa v jej tele nikdy účinne neaktivoval. Je preložená na prasugrel, alternatívny antiagregačný liek, ktorý nevyžaduje aktiváciu CYP2C19.
Keby bol farmakogenomický profil pacienta známy ešte pred prvým predpísaním lieku, mohol byť od začiatku predpísaný alternatívny liek – čím by sa druhému kardiálnemu príhodu možno úplne zabránilo.
Nie je to žiadny hypotetický scenár. Takéto situácie sa odohrávajú každý deň na kardiologických oddeleniach po celom svete.
Záver
Farmakogenomika nie je medicína budúcnosti. Je to súčasná, na dôkazoch založená oblasť, ktorú podporujú hlavné lekárske organizácie. Údaje sa už nachádzajú vo vašom genóme – otázkou zostáva len to, či boli prečítané.
Prehliadať ochorenia z hľadiska farmakogenomiky →
Získajte nové príspevky od Dante Labs
Informácie z oblasti genomiky, novinky o produktoch a klinické pohľady – priamo do vašej e-mailovej schránky.
