BRCA, Lynch a ďalšie: Čo vlastne odhalí skríning dedičného rakovinového rizika

Približne 5 – 10 % všetkých prípadov rakoviny je dedičných – spôsobených zdedenými genetickými mutáciami, ktoré výrazne zvyšujú celoživotné riziko vzniku určitých typov rakoviny. Pre ľudí, ktorí sú nositeľmi týchto mutácií, môže byť rozdiel medzi tým, či o tom vedia, alebo nie, rozhodujúci pre včasné zistenie ochorenia oproti diagnostike v pokročilom štádiu.

Čo znamená pojem „dedičná rakovina“

Väčšina nádorových ochorení má sporadický charakter – vznikajú v dôsledku získaných mutácií, ktoré sa hromadia počas celého života v dôsledku environmentálnych faktorov, starnutia a náhodných chýb pri replikácii. Dedičné nádorové ochorenia sú iné. Sú spôsobené mutáciami v zárodočných bunkách – variantmi, ktoré sú prítomné v každej bunke tela už od narodenia a ktoré sa zdedili od jedného alebo oboch rodičov.

Skutočnosť, že ste nositeľom dedičnej mutácie spojenej s rakovinou, neznamená, že u vás rakovina vznikne. Znamená to však, že vaše základné riziko je v porovnaní s bežnou populáciou výrazne zvýšené. S touto vedomostí prichádza možnosť konať: intenzívnejšie sledovanie, skoršie preventívne vyšetrenia, opatrenia na zníženie rizika a informované plánovanie rodiny.

Hlavné dedičné nádorové syndrómy

Hoci bolo identifikovaných desiatky dedičných onkologických syndrómov, väčšinu prípadov dedičného rakoviny tvoria len niektoré z nich:

• BRCA1 / BRCA2 (syndróm dedičného rakoviny prsníka a vaječníkov): Ženy s patogénnymi variantmi génu BRCA1 majú celoživotné riziko rakoviny prsníka 55–72 % a riziko rakoviny vaječníkov 39–44 %. Varianty génu BRCA2 sú spojené s rizikom rakoviny prsníka 45–69 % a rizikom rakoviny vaječníkov 11–17 %. Muži s mutáciami BRCA2 majú tiež zvýšené riziko rakoviny prostaty a prsníka.
• Lynchov syndróm (hereditárna nepolypózna kolorektálna rakovina): Spôsobený mutáciami v génoch zodpovedných za opravu nesúladu (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Nositelia Lynchovho syndrómu majú až 80 % celoživotné riziko kolorektálnej rakoviny a výrazne zvýšené riziko rakoviny endometria, vaječníkov, žalúdka a močových ciest.
• Li-Fraumeniho syndróm (TP53): Jeden z najvýraznejších syndrómov predisponujúcich k rakovine. Nositelia mutácie génu TP53 majú takmer 100-percentné celoživotné riziko vzniku rakoviny, pričom je u nich bežný skorý nástup a výskyt viacerých primárnych nádorov.
• CHEK2: Varianty so strednou penetranciou spojené s 2–3-násobne zvýšeným rizikom rakoviny prsníka, ako aj so zvýšeným rizikom rakoviny hrubého čreva a konečníka a rakoviny prostaty.
• Cowdenov syndróm (PTEN): Spája sa so zvýšeným rizikom rakoviny prsníka, štítnej žľazy, endometria a hrubého čreva, ako aj s charakteristickými nezhubnými príznakmi.

Čo spotrebiteľské testy prehliadajú

Spotrebiteľské DNA testy od spoločností ako 23andMe skúmajú malý počet konkrétnych mutácií génov BRCA1/BRCA2 – zvyčajne tri zakladateľské mutácie u aškenázskych Židov. To pokrýva približne 2 % všetkých známych patogénnych variantov génov BRCA. Negatívny výsledok spotrebiteľského testu neznamená, že nie ste nositeľom mutácie génu BRCA – znamená to, že nie ste nositeľom žiadnej z troch testovaných mutácií.

Toto rozlíšenie má kľúčový význam. Štúdie preukázali, že spotrebiteľské testy na BRCA nezachytia veľkú väčšinu nositeľov, najmä v neaškenázskych populáciách. Pacienti, ktorí dostanú „negatívny“ výsledok spotrebiteľského testu, môžu nesprávne predpokladať, že nemajú zvýšené riziko, čo môže viesť k oneskoreniu vhodného klinického skríningu.

Čo zahŕňa sekvenovanie celého genómu

Sekvenovanie celého genómu zachytáva kompletnú sekvenciu každého génu predisponujúceho k rakovine – nielen niekoľko známych mutácií. Len v prípade génov BRCA1 a BRCA2 dokáže WGS odhaliť tisíce možných variantov, medzi ktoré patria:

• Bodové mutácie (zmeny jedného nukleotidu)
• Malé vloženia a vynechania (posuny čítacieho rámca)
• Veľké štrukturálne zmeny
• Varianty v hlbokých intrónoch, ktoré ovplyvňujú šplhanie génov

Okrem génov BRCA sekvenovanie celého genómu spoločnosti Dante Labs v rámci jediného testu vyhodnocuje varianty vo všetkých klinicky významných génoch zodpovedných za dedičné formy rakoviny – vrátane génov Lynchovho syndrómu, génov TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN a desiatok ďalších.

Rodinný rozmer

Mutácie spôsobujúce dedičný rakovinu sú zo svojej podstaty rodinné. Ak sa u jedného člena rodiny zistí patogénna varianta, každý príbuzný v prvom stupni má 50 % pravdepodobnosť, že je nositeľom tej istej mutácie.

Tým sa otvára možnosť kaskádového skríningu. Jediným sekvenovaním celého genómu je možné identifikovať variantu, ktorá umožňuje cielené testovanie rodičov, súrodencov a detí – a potenciálne tak odhaliť nositeľov ešte predtým, ako sa u nich prejavia príznaky, a umožniť včasnú intervenciu.

Pre rodiny s výraznou anamnézou rakoviny – viacerí postihnutí príbuzní, rakovina v mladom veku, zriedkavé typy rakoviny – genetické testovanie nie je voliteľné. Ide o klinický štandard starostlivosti odporúčaný v usmerneniach Národnej komplexnej siete pre rakovinu (NCCN).

Čo robiť v prípade pozitívneho výsledku

Pozitívny výsledok genetického testu na rakovinu nie je diagnózou. Ide o informáciu o riziku, na základe ktorej je možné konať a ktorá umožňuje vypracovať personalizovaný plán starostlivosti:

• Zintenzívnené sledovanie: Skoršie a častejšie vyšetrenia (napr. ročné MRI prsníkov u nositeliek génu BRCA od 25 rokov)
• Operácia zameraná na zníženie rizika: Profylaktická mastektómia alebo ovariektómia znižuje riziko rakoviny prsníka a vaječníkov u nositeliek s vysokým rizikom o 90–95 %
• Chemoprevencia: Lieky ako tamoxifén môžu znížiť riziko rakoviny prsníka u určitých osôb s vysokým rizikom
• Informované plánovanie rodiny: Predimplantačné genetické testovanie (PGT) môže zabrániť prenosu variantov s vysokou penetranciou na ďalšiu generáciu
• Účasť v klinických štúdiách: Mnohé cielené onkologické liečby (napr. inhibítory PARP pri nádoroch s pozitívnym BRCA) vyžadujú potvrdený genetický profil

Záver

Skríning dedičného rakovinového rizika nie je o predpovedaní budúcnosti. Ide o to, aby ste mali informácie, ktoré potrebujete na to, aby ste ju mohli zmeniť. Mutácie už vo vašom genóme sú – otázkou je len to, či o nich viete.

Zistite viac o posudzovaní dedičného rizika v spoločnosti Dante Labs →