BRCA, Lynchův syndrom a další: Co nám screening dědičných forem rakoviny skutečně odhalí

Přibližně 5–10 % všech případů rakoviny je dědičných – jsou způsobeny zděděnými genetickými mutacemi, které výrazně zvyšují celoživotní riziko vzniku určitých typů rakoviny. Pro osoby, které jsou nositeli těchto mutací, může být rozdíl mezi tím, zda o tom vědí, nebo ne, rozhodující pro včasné odhalení onemocnění oproti diagnóze v pokročilém stadiu.

Co znamená pojem „dědičná rakovina“

Většina nádorových onemocnění je sporadická – vzniká v důsledku získaných mutací, které se v průběhu života hromadí vlivem environmentálních faktorů, stárnutí a náhodných chyb při replikaci. Dědičná nádorová onemocnění jsou jiná. Jsou způsobena mutacemi v zárodečné linii – variantami, které jsou od narození přítomny v každé buňce těla a jsou zděděny od jednoho nebo obou rodičů.

To, že jste nositelem dědičné mutace způsobující rakovinu, ještě neznamená, že rakovinou onemocníte. Znamená to však, že vaše základní riziko je ve srovnání s běžnou populací výrazně vyšší. S touto informací přichází možnost jednat: intenzivnější sledování, včasnější screening, opatření ke snížení rizika a informované plánování rodiny.

Hlavní syndromy dědičného rakovinového onemocnění

Ačkoli bylo identifikováno desítky syndromů dědičného rakoviny, většinu případů dědičné rakoviny tvoří pouze několik z nich:

• BRCA1 / BRCA2 (syndrom dědičného karcinomu prsu a vaječníků): Ženy s patogenními variantami genu BRCA1 mají celoživotní riziko vzniku rakoviny prsu 55–72 % a riziko vzniku rakoviny vaječníků 39–44 %. Varianty genu BRCA2 s sebou nesou riziko vzniku rakoviny prsu 45–69 % a riziko vzniku rakoviny vaječníků 11–17 %. Muži s mutacemi BRCA2 mají rovněž zvýšené riziko rakoviny prostaty a prsu.
• Lynchův syndrom (hereditární kolorektální karcinom bez polypózy): Je způsoben mutacemi v genech opravujících nesoulad (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Nositelé Lynchova syndromu mají až 80% celoživotní riziko vzniku kolorektálního karcinomu a výrazně zvýšené riziko vzniku rakoviny děložní sliznice, vaječníků, žaludku a močových cest.
• Li-Fraumeniho syndrom (TP53): Jeden z nejvýraznějších syndromů predisponujících k rakovině. Nositelé mutace v genu TP53 mají téměř 100% celoživotní riziko vzniku rakoviny, přičemž je u nich běžný časný nástup a výskyt více primárních nádorů.
• CHEK2: Varianty se střední penetrancí spojené s 2–3násobným zvýšením rizika rakoviny prsu, stejně jako se zvýšeným rizikem rakoviny tlustého střeva a konečníku a rakoviny prostaty.
• Cowdenův syndrom (PTEN): Je spojen se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny prsu, štítné žlázy, děložní sliznice a tlustého střeva a konečníku, jakož i s charakteristickými nezhoubnými projevy.

Co spotřebitelské testy opomíjejí

Spotřebitelské DNA testy od společností jako 23andMe zjišťují přítomnost malého počtu konkrétních mutací genů BRCA1/BRCA2 – obvykle se jedná o tři zakladatelské mutace u aškenázských Židů. To pokrývá přibližně 2 % všech známých patogenních variant genů BRCA. Negativní výsledek spotřebitelského testu neznamená, že nejste nositelem mutace genu BRCA – znamená to pouze, že nejste nositelem žádné z těch tří, které byly testovány.

Toto rozlišení má zásadní význam. Studie prokázaly, že testy na BRCA určené pro širokou veřejnost nezachytí drtivou většinu nositelů genu, zejména v neaškenázských populacích. Pacienti, kteří obdrží „negativní“ výsledek z takového testu, mohou mylně předpokládat, že u nich nehrozí zvýšené riziko, což může vést k odložení vhodného klinického screeningu.

Co zahrnuje sekvenování celého genomu

Sekvenování celého genomu umožňuje zmapovat kompletní sekvenci každého genu predisponujícího k rakovině – nejen několik známých mutací. Jen u genů BRCA1 a BRCA2 dokáže WGS odhalit tisíce možných variant, včetně:

• Bodové mutace (změny jednoho nukleotidu)
• Drobné inzerce a delece (posuny čtecího rámce)
• Rozsáhlé strukturální změny
• Varianty v hlubokých intronech, které ovlivňují sestřih genů

Kromě genů BRCA vyhodnocuje sekvenování celého genomu společnosti Dante Labs v rámci jediného testu varianty ve všech klinicky významných genech souvisejících s dědičným rakovinovým onemocněním – včetně genů Lynchova syndromu, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN a desítek dalších.

Rodinný rozměr

Mutace způsobující dědičné formy rakoviny jsou ze své podstaty familiární. Pokud je u jednoho člena rodiny zjištěna patogenní varianta, má každý příbuzný prvního stupně 50% šanci, že je nositelem téže mutace.

To otevírá možnost kaskádového screeningu. Jediné sekvenování celého genomu může odhalit variantu, která umožní cílené testování rodičů, sourozenců a dětí – a potenciálně tak identifikovat nositele ještě předtím, než se u nich projeví příznaky, a umožnit včasný zásah.

Pro rodiny s výraznou anamnézou rakoviny – více postižených příbuzných, onemocnění v mladém věku, vzácné typy rakoviny – není genetické testování volitelnou záležitostí. Jedná se o standardní postup v klinické péči doporučený v směrnicích Národní sítě pro komplexní onkologickou péči (NCCN).

Co dělat v případě pozitivního výsledku

Pozitivní výsledek genetického testu na rakovinu není diagnózou. Jedná se o informace o riziku, na jejichž základě lze podniknout konkrétní kroky a které umožňují vytvořit individuální léčebný plán:

• Zintenzivnění screeningu: Včasnější a častější screening (např. každoroční magnetická rezonance prsu u nositelek genu BRCA od 25 let)
• Operace ke snížení rizika: Profylaktická mastektomie nebo ovarektomie snižuje riziko rakoviny prsu a vaječníků u nositelek s vysokým rizikem o 90–95 %
• Chemoprevence: Léky jako tamoxifen mohou snížit riziko vzniku rakoviny prsu u určitých osob s vysokým rizikem
• Informované plánování rodiny: Preimplantační genetické testování (PGT) může zabránit přenosu variant s vysokou penetrací na další generaci
• Účast v klinických studiích: Mnohé cílené onkologické terapie (např. inhibitory PARP u nádorů s pozitivním genem BRCA) vyžadují potvrzený genetický profil

Závěrem

Screening dědičných forem rakoviny neslouží k předpovídání budoucnosti. Jeho smyslem je získat informace, které jsou potřebné k tomu, abyste ji mohli změnit. Mutace jsou ve vašem genomu již přítomny – otázkou zůstává pouze to, zda o nich víte.

Zjistěte více o hodnocení dědičného rizika v Dante Labs →