Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossoma X — uma doença cerebral progressiva tratável que afeta os rapazes, na qual a janela de oportunidade para o tratamento curativo se fecha à medida que os sintomas aparecem, tornando o diagnóstico genético antes do início dos sintomas neurológicos a diferença entre a cura e a progressão da doença.
O sequenciamento do genoma completo identifica variantes patogénicas do gene ABCD1 — permitindo o transplante de células estaminais hematopoiéticas ou a inclusão em programas de terapia genética antes que as alterações observadas na ressonância magnética, que definem a janela de tratamento restrita, desapareçam.
Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossoma X
A adrenoleucodistrofia ligada ao cromossoma X (X-ALD) é uma doença peroxissomal ligada ao cromossoma X causada por variantes patogénicas no gene ABCD1 (subfamília D da cassete de ligação ao ATP, membro 1) no cromossoma Xq28, que codifica a proteína da adrenoleucodistrofia (ALDP). A ALDP transporta ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFA) para os peroxissomas para beta-oxidação; a sua deficiência leva à acumulação de VLCFA no sistema nervoso e no córtex adrenal. A X-ALD é a doença peroxissomal mais comum, afetando aproximadamente 1 em cada 17 000 homens. As mulheres portadoras podem desenvolver adrenomieloneuropatia (AMN) — uma doença da medula espinhal de progressão lenta — na idade adulta, mas raramente desenvolvem a forma cerebral grave.
A X-ALD manifesta-se através de um leque de fenótipos clínicos nos homens. A ALD cerebral infantil (ccALD) — a forma mais temida — manifesta-se entre os 4 e os 10 anos de idade com alterações comportamentais, declínio cognitivo, perturbações visuais e auditivas e deterioração neurológica rapidamente progressiva, conduzindo a um estado vegetativo e à morte no prazo de 2 a 5 anos sem tratamento. O início é imprevisível; qualquer homem hemizigótico com uma variante patogénica do ABCD1 tem um risco ao longo da vida de aproximadamente 35 a 40% de desenvolver ccALD, com início mais frequente na infância ou no início da adolescência. A adrenomieloneuropatia (AMN) — em adultos — causa paraparesia espástica de progressão lenta e neuropatia periférica. A insuficiência adrenal (doença de Addison) ocorre em aproximadamente 70 a 80% dos homens afetados e pode ser a primeira manifestação.
A janela de tratamento para a ALD cerebral é estreita e definida pela ressonância magnética: o transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) e a terapia genética (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, aprovada em 2022) travam a progressão da doença, mas apenas quando as lesões observadas na ressonância magnética se encontram numa fase inicial (pontuação de Loes ≤9) e a função neurológica está preservada. Uma vez que se desenvolve uma incapacidade neurológica significativa, o transplante não traz qualquer benefício. Isto cria uma urgência extrema em torno da identificação precoce — os rapazes com variantes patogénicas do ABCD1 necessitam de vigilância por ressonância magnética cerebral a cada 6 meses entre os 4 e os 12 anos de idade, com encaminhamento imediato para transplante quando forem detetadas alterações precoces na ressonância magnética. A X-ALD está agora incluída nos programas de rastreio neonatal em muitos estados dos EUA. As mulheres portadoras, familiares dos rapazes afetados, podem ser identificadas através de testes ao ABCD1 e aconselhadas sobre o seu risco de 35-40% de ter um filho afetado.
A correlação genótipo-fenótipo na ALD-X é fraca — a mesma variante do gene ABCD1 pode causar ALD cerebral infantil num membro da família e adrenomieloneuropatia noutro. O fenótipo não pode ser previsto a partir do genótipo, tornando essencial a vigilância contínua de todos os homens hemizigotos.
O ABCD1 apresenta mais de 900 variantes patogénicas documentadas, sem qualquer zona crítica — sendo necessário o sequenciamento completo do gene. A medição de AGLC no plasma no rastreio neonatal requer um sequenciamento de confirmação do ABCD1, o que é proporcionado pelo sequenciamento do genoma completo.
Existem mais de 900 variantes do ABCD1 sem nenhum ponto crítico — apenas o sequenciamento completo do gene permite detetá-las todas
Ao contrário dos genes com um número reduzido de variantes recorrentes comuns, o ABCD1 apresenta mais de 900 variantes patogénicas distintas distribuídas por todo o gene, sem que haja um único ponto crítico responsável por mais do que alguns por cento dos casos. Esta distribuição de variantes específicas significa que um painel ABCD1 limitado teria uma sensibilidade inaceitavelmente baixa. Os programas de rastreio neonatal que detetam VLCFA elevados em amostras de sangue seco requerem testes moleculares de confirmação do ABCD1 para confirmar o diagnóstico e identificar a variante patogénica específica para testes em cascata da família. O sequenciamento do genoma completo fornece dados completos da sequência do ABCD1, abrangendo todos os 10 exões e regiões intrónicas flanqueantes, com análise simultânea de variantes do número de cópias.
Os testes em cascata aos familiares do sexo masculino em risco devem ser realizados antes do início do período de vigilância por ressonância magnética
Quando um menino é diagnosticado com X-ALD, a sua mãe é portadora obrigatória. Os seus outros filhos — os irmãos do doente — têm, cada um, 50% de probabilidade de serem hemizigotos para a variante do ABCD1. Se um irmão não identificado atingir os 4 anos sem confirmação do ABCD1, entra na janela de risco de ALD cerebral infantil sem a vigilância por ressonância magnética que permitiria detetar lesões precoces enquanto o tratamento curativo ainda é possível. A realização de testes em cascata do ABCD1 a todos os familiares do sexo masculino em risco — utilizando a variante familiar específica identificada através do sequenciamento do genoma completo — permite que todos os rapazes entrem no protocolo de vigilância antes do início da janela de risco, proporcionando a máxima oportunidade para uma intervenção curativa.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a adrenoleucodistrofia ligada ao cromossoma X e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
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