Síndrome de Wolfram — neurodegeneração progressiva que se manifesta com diabetes infantil e atrofia óptica, em que o diagnóstico molecular precoce permite a realização de ensaios clínicos direcionados para o stress do retículo endoplasmático, capazes de alterar o curso da doença.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes do gene WFS1 — permitindo distinguir a síndrome de Wolfram da diabetes tipo 1 isolada em crianças e possibilitando a inclusão em terapias emergentes direcionadas à via do stress do retículo endoplasmático.
Síndrome de Wolfram
A síndrome de Wolfram (WS, também conhecida como DIDMOAD: diabetes insípido, diabetes mellitus, atrofia óptica e surdez) é uma doença neurodegenerativa autossómica recessiva causada por variantes patogénicas no gene WFS1 (wolframina, cromossoma 4p16.1) ou, raramente, no gene CISD2 (WFS2, cromossoma 4q24). O WFS1 codifica a wolframina, uma proteína da membrana do retículo endoplasmático (RE) essencial para a homeostase do cálcio no RE e para a resposta às proteínas desdobradas. A deficiência de WFS1 produz um stress crónico no RE que conduz à apoptose progressiva das células β, à degeneração das células ganglionares da retina e à perda neuronal. A síndrome de Wolfram afeta aproximadamente 1 em cada 500 000 a 770 000 pessoas.
A síndrome de Wolfram apresenta um quadro clínico sequencial característico: diabetes mellitus insulino-dependente (normalmente diagnosticada aos 6 anos), atrofia óptica bilateral (idade média de início: 11 anos), diabetes insípido (idade média de início: 14 anos) e perda auditiva neurossensorial (idade média de início: 16 anos). Seguem-se complicações progressivas do trato urinário (bexiga neurogênica, hidroureteronefrose), ataxia cerebelar e neurodegeneração do tronco cerebral. Historicamente, a sobrevida média era de aproximadamente 30 anos, sendo a insuficiência respiratória decorrente da atrofia do tronco cerebral a causa mais comum de morte.
A identificação do stress do retículo endoplasmático (ER) como o mecanismo central da doença abriu novas vias terapêuticas. Estão em curso ensaios clínicos que avaliam o 4-fenilbutirato (uma chaperona química que reduz o stress do ER), os agonistas do recetor do GLP-1 (que podem aumentar a sobrevivência das células β através da modulação do stress do ER) e o dantroleno (que modula os níveis de cálcio no ER). O diagnóstico molecular precoce da WFS1 — idealmente no momento do início da diabetes infantil — permite a inclusão em ensaios clínicos antes que a neurodegeneração se torne avançada e distingue a síndrome de Wolfram da diabetes tipo 1 isolada, que tem um tratamento e um prognóstico fundamentalmente diferentes.
Qualquer criança diagnosticada com diabetes mellitus antes dos 10 anos que venha a desenvolver atrofia óptica deve ser submetida imediatamente a testes moleculares para o WFS1 — a síndrome de Wolfram é frequentemente diagnosticada erroneamente como diabetes tipo 1 durante anos.
A síndrome de Wolfram é diagnosticada erroneamente como diabetes tipo 1 durante anos, uma vez que a diabetes juvenil é a sua primeira manifestação. O diagnóstico molecular da WFS1 antes do início da atrofia óptica permite a inclusão em ensaios clínicos durante a janela de tratamento ideal.
Estão em curso ensaios clínicos centrados no stress do retículo endoplasmático — mas a inclusão dos participantes requer um diagnóstico molecular confirmado de WFS1 antes do aparecimento de neurodegeneração avançada
Os ensaios clínicos com chaperonas químicas e agonistas do GLP-1 para a síndrome de Wolfram estão a recrutar doentes com variantes confirmadas do gene WFS1 e função neurológica preservada. Uma vez que a atrofia cerebelar e a degeneração do tronco cerebral se tenham instalado, estas terapias poderão já não ser capazes de alterar o curso da doença. Cada ano de atraso no diagnóstico molecular — enquanto o doente é tratado como se sofresse de «diabetes tipo 1» — é um ano de neurodegeneração contínua que reduz a janela de oportunidade para o tratamento em ensaios clínicos.
Distinguir a síndrome de Wolfram da diabetes tipo 1 altera todo o percurso de tratamento — incluindo o acompanhamento psiquiátrico para a depressão e o risco de suicídio
A síndrome de Wolfram apresenta taxas elevadas de morbidade psiquiátrica — depressão, ansiedade e tendências suicidas — que são tanto de origem orgânica (relacionadas com a neurodegeneração) como reativas (incapacidade progressiva em adolescentes e adultos jovens). Este risco psiquiátrico requer um acompanhamento proativo que o tratamento padrão da diabetes tipo 1 não inclui. Além disso, a diabetes de Wolfram pode não requerer o mesmo regime intensivo de insulina que a diabetes tipo 1 (a função residual das células β pode persistir por mais tempo), e a natureza multissistémica progressiva da síndrome de Wolfram requer cuidados coordenados por subespecialidades que o tratamento isolado da diabetes não implica.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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