Síndrome de Williams — uma doença do desenvolvimento neurológico que implica complicações cardiovasculares potencialmente fatais (estenose aórtica supravalvular) e que requer acompanhamento ao longo da vida, sendo que o diagnóstico precoce permite a monitorização cardíaca necessária para prevenir a morte súbita.
O sequenciamento do genoma completo deteta a microdeleção 7q11.23 — com tamanhos que variam entre os 1,5 Mb típicos e tamanhos atípicos —, identificando a haploinsuficiência do gene ELN que causa uma doença vascular progressiva que requer um acompanhamento cardíaco proativo.
Síndrome de Williams
A síndrome de Williams (SW) é uma doença caracterizada pela deleção contígua de genes, causada por uma microdeleção hemizigótica de aproximadamente 1,5-1,8 Mb no cromossoma 7q11.23, abrangendo 26-28 genes. A haploinsuficiência do gene da elastina (ELN) é responsável pelas características cardiovasculares; as deleções de GTF2I e GTF2IRD1 contribuem para o perfil neurocognitivo. A SW afeta aproximadamente 1 em cada 7.500 a 10.000 nascimentos. A deleção é tipicamente de novo (~95%) e mediada por recombinação homóloga não alélica entre repetições de baixa cópia flanqueantes.
A WS apresenta um fenótipo clínico característico: doenças cardiovasculares (estenose aórtica supravalvular — SVAS — em cerca de 75%, estenose pulmonar periférica, hipertensão sistémica), traços faciais distintivos (preenchimento periorbital, íris estrelada, boca larga, maxilar pequeno), anomalias do tecido conjuntivo (laxidade articular, pele flácida), hipercalcemia (particularmente na infância — ~15-50%), deficiência intelectual (leve a moderada, QI médio ~55-60) e um perfil cognitivo/comportamental único, caracterizado por hipersociabilidade, excelentes capacidades verbais em relação às competências visuoespaciais, dificuldades de atenção e ansiedade.
As complicações cardiovasculares são a principal causa de morbidade e mortalidade. A SVAS é uma doença progressiva — a deficiência de elastina vascular provoca estenose arterial progressiva, que não se limita à aorta, mas pode afetar qualquer leito arterial. Pode ocorrer morte súbita cardíaca, particularmente durante a sedação e a anestesia, devido à estenose da ostia da artéria coronária e à isquemia miocárdica. É obrigatória a vigilância cardiológica ao longo da vida, com ecocardiografia, monitorização da pressão arterial e avaliação do risco cardíaco pré-procedimental. A anestesia em doentes com WS requer protocolos especializados devido ao risco de colapso cardiovascular.
A anestesia na síndrome de Williams acarreta um risco elevado de mortalidade — a estenose das artérias coronárias pode causar isquemia fatal sob sedação. Qualquer procedimento que requeira anestesia deve ser precedido de uma avaliação cardíaca pré-operatória realizada por um cardiologista familiarizado com a síndrome de Williams.
A doença cardiovascular associada à síndrome de Williams é progressiva e pode ser fatal se não for acompanhada. O diagnóstico molecular dá início ao protocolo de monitorização cardíaca ao longo da vida que previne a morte súbita.
A estenose aórtica supravalvular é uma doença progressiva e potencialmente fatal — o diagnóstico precoce permite iniciar a monitorização que salva vidas
A SVAS na síndrome de Williams não é estática — a deficiência de elastina provoca um estreitamento arterial progressivo ao longo de anos e décadas. A monitorização ecocardiográfica regular identifica a estenose progressiva antes que esta se torne hemodinamicamente crítica, permitindo uma intervenção cirúrgica atempada. Sem um diagnóstico molecular da síndrome de Williams, uma criança com atraso de desenvolvimento ligeiro e características faciais subtis pode não ser submetida a exames de imagem cardíaca até que surjam sintomas (síncope, intolerância ao exercício, morte súbita). A sequenciação do genoma completo (WGS) em qualquer criança com atraso de desenvolvimento irá detetar a deleção 7q11.23, desencadeando imediatamente o protocolo de monitorização cardiovascular.
O perfil cognitivo único da WS — forte na área verbal / fraco na área visuoespacial — requer estratégias educativas específicas que os PEI genéricos não contemplam
A síndrome de Williams apresenta um perfil cognitivo distinto, diferente de outras causas de deficiência intelectual: capacidades verbais e de comunicação social relativamente preservadas, a par de graves dificuldades na construção visuoespacial, no processamento numérico e no planeamento motor. As abordagens educativas padrão concebidas para a deficiência intelectual em geral não tiram partido dos pontos fortes específicos da síndrome de Williams nem abordam as suas dificuldades específicas. O diagnóstico molecular permite às famílias aceder a recursos educativos específicos para a síndrome de Williams, estabelecer contacto com a Associação da Síndrome de Williams e implementar estratégias educativas baseadas em evidências, concebidas para este perfil cognitivo único.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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