Sensibilidade à varfarina — As variantes do CYP2C9 e do VKORC1 determinam a forma como o seu organismo metaboliza a varfarina. A análise genética permite ao seu médico calcular o intervalo de dosagem adequado antes de prescrever o medicamento.
O sequenciamento do genoma completo identifica o seu perfil de metabolismo da varfarina — permitindo uma dosagem orientada pelo genótipo que reduz os efeitos adversos durante as semanas iniciais críticas da terapia.
Sensibilidade à varfarina
A varfarina é um anticoagulante com uma janela terapêutica estreita e requisitos de dosagem altamente variáveis entre os doentes — na prática clínica, foram documentadas variações de dosagem de 10 a 60 vezes. A variação genética em dois genes, CYP2C9 e VKORC1, explica aproximadamente 55% dessa variação de dosagem, sendo o restante atribuível a fatores clínicos (idade, peso corporal, vitamina K na dieta, interações medicamentosas, estado da doença). O VKORC1 codifica a vitamina K epóxido redutase, a enzima que a varfarina inibe; a frequência da variante VKORC1 -1639G>A é de aproximadamente 45% nas populações europeias. As variantes genéticas *2 e *3 do CYP2C9 reduzem a depuração do enantiômero S ativo da varfarina, aumentando a sua meia-vida e exigindo doses mais baixas.
O CYP2C9*2 (Arg144Cys) reduz a depuração da S-varfarina para aproximadamente 60-70% do normal nos heterozigotos ou para 30-40% nos homozigotos. O CYP2C9*3 (Ile359Leu) é mais grave, reduzindo a depuração para aproximadamente 10-20% do normal nos homozigotos. O VKORC1 -1639G>A (rs9923231) é uma variante do promotor; o genótipo AA reduz significativamente a expressão do VKORC1, tornando a varfarina mais potente e exigindo doses de anticoagulantes aproximadamente 50% mais baixas. O genótipo GG (aproximadamente 55% dos europeus) requer doses padrão ou superiores às padrão. Os heterozigotos CYP2C9*1/*2 requerem uma redução da dose de aproximadamente 30-40%; os heterozigotos *1/*3 requerem uma redução de aproximadamente 50%; os *2/*3 ou *3/*3 requerem uma redução da dose de aproximadamente 60-80%.
Nos doentes que iniciam tratamento com varfarina, a genotipagem do CYP2C9 e do VKORC1 permite uma dosagem inicial mais precisa através de algoritmos validados, reduzindo o tempo necessário para atingir o INR terapêutico e diminuindo as complicações hemorrágicas ou de coagulação durante a titulação da dose. Os doentes com genótipos de metabolizadores lentos (CYP2C9*3/*3) ou genótipo VKORC1 AA devem iniciar com doses iniciais substancialmente mais baixas (por exemplo, 2,5-3 mg por dia em vez dos 5 mg padrão) e requerem monitorização mais frequente do INR. A FDA atualizou a rotulagem da varfarina em 2007 para incluir informações sobre as variantes do CYP2C9 e do VKORC1, e o CPIC publicou algoritmos de dosagem detalhados com base no genótipo, reconhecendo o impacto clínico destas variantes.
Os painéis padrão analisam apenas duas variantes do CYP2C9 e uma variante do VKORC1. Não detectam mutações raras que afetam o metabolismo da varfarina.
Os testes de farmacogenómica da varfarina continuam a ser pouco comuns no início do tratamento
Os testes de farmacogenómica da varfarina não são universalmente solicitados no início da terapia, e muitos doentes recebem a dosagem de forma empírica, com ajuste do INR — uma abordagem segura, mas mais lenta, que requer monitorização frequente e ajustes repetidos da dose. Quando os testes são solicitados, os painéis padrão incluem normalmente apenas CYP2C9*2 e *3, e VKORC1 -1639G>A, deixando de fora outras variantes raras em ambos os genes que também afetam o metabolismo da varfarina. Os doentes com variantes novas ou raras podem receber previsões fenotípicas imprecisas. O sequenciamento do genoma completo capta todas as variantes do CYP2C9 e do VKORC1, permitindo uma fenotipagem abrangente do metabolizador desde a primeira dose de varfarina.
A sua dose de varfarina deve corresponder às suas necessidades genéticas em termos de dosagem
Nos doentes que iniciam tratamento com varfarina, a genotipagem do CYP2C9 e do VKORC1 permite uma dosagem inicial mais precisa, reduzindo o tempo necessário para atingir o INR terapêutico e diminuindo as complicações hemorrágicas ou de coagulação durante a titulação da dose. Os doentes com genótipos de metabolizadores lentos devem iniciar com doses iniciais substancialmente mais baixas e requerem monitorização mais frequente do INR. Para os doentes já estabilizados com varfarina, a genotipagem pode explicar os requisitos de dosagem e orientar os ajustes de dose caso a adesão ao tratamento seja questionada. O genótipo documentado nos registos médicos e comunicado aos doentes permite uma discussão informada sobre a monitorização da miopatia e as interações medicamentosas, prevenindo erros de dosagem perigosos.
Todo o seu ADN (não apenas uma parte)
Os testes genéticos tradicionais analisam conjuntos restritos de genes, deixando de fora a maior parte do seu genoma. Nós sequenciamos o seu genoma completo — todos os genes e todas as regiões entre os genes.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a sensibilidade à varfarina e outras doenças, tanto raras como comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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