Síndrome de Waardenburg — responsável por 2 a 5 % de todos os casos de surdez congénita a nível mundial, cujo quadro clínico varia desde diferenças subtis de pigmentação até à perda auditiva profunda, acompanhada da doença de Hirschsprung, que pode pôr a vida em risco.
O sequenciamento do genoma completo analisa todos os genes associados à síndrome de Waardenburg — PAX3, MITF, SOX10, EDNRB, EDN3 e SNAI2 —, permitindo a classificação do subtipo que determina se o rastreio da doença de Hirschsprung é indicado.
Síndrome de Waardenburg
A síndrome de Waardenburg (SW) é um conjunto de síndromes auditivo-pigmentares causadas por anomalias na migração e diferenciação das células da crista neural. São reconhecidos quatro tipos clínicos: WS1 (PAX3 — perda auditiva neurossensorial, heterocromia da íris, mecha de cabelo branca, distopia canthorum), WS2 (MITF, SOX10, SNAI2 — perda auditiva e pigmentação sem distopia canthorum), WS3 (PAX3 — características da WS1 mais anomalias dos membros, síndrome de Waardenburg-Klein) e WS4 (SOX10, EDNRB, EDN3 — características da WS mais doença de Hirschsprung). A WS é responsável por aproximadamente 2-5% de toda a perda auditiva neurossensorial congénita a nível mundial.
As características pigmentares — franja branca, encanecimento precoce, heterocromia da íris (olhos de cores diferentes) e manchas de pele hipopigmentadas — são variáveis e podem estar ausentes ou ser pouco evidentes. Muitos doentes apresentam perda auditiva neurossensorial aparentemente isolada, sem alterações pigmentares evidentes, o que torna a síndrome de Waardenburg fácil de passar despercebida clinicamente. A principal característica distintiva na WS1/WS3 é a distopia canthorum (desvio lateral dos cantos internos dos olhos), medida pelo índice W. A perda auditiva na síndrome de Waardenburg é geralmente congénita, bilateral e neurossensorial, embora existam formas unilaterais e ligeiras.
A distinção clínica fundamental entre os tipos de WS é a associação da WS4 com a doença de Hirschsprung — ausência congénita de gânglios entéricos que causa obstrução intestinal funcional. As variantes patogénicas do SOX10 não só causam a WS4, como também podem causar neuropatia desmielinizante periférica (o SOX10 é fundamental para o desenvolvimento das células de Schwann e dos melanócitos) e podem estar associadas a uma deterioração neurológica progressiva. A identificação do gene específico da WS determina o protocolo de vigilância: os doentes com PAX3 necessitam de acompanhamento auditivo; os doentes com SOX10/EDNRB/EDN3 necessitam de rastreio da doença de Hirschsprung e de monitorização neurológica.
As variantes patogénicas do SOX10 causam a síndrome de WS4, associada a um risco de doença de Hirschsprung, e podem também causar neuropatia desmielinizante periférica — características que não se observam nas variantes do PAX3 ou do MITF. A identificação do subtipo é fundamental para o tratamento.
Seis genes causam a síndrome de Waardenburg. O gene específico determina se o paciente corre o risco de sofrer de doença de Hirschsprung e neuropatia periférica — informação que a avaliação auditiva, por si só, não fornece.
As variantes do SOX10 estão associadas ao risco de doença de Hirschsprung — as variantes do PAX3 e do MITF não
A doença de Hirschsprung — aganglionose intestinal congénita que requer intervenção cirúrgica — ocorre na síndrome de Waardenburg tipo 4, causada por variantes patogénicas dos genes SOX10, EDNRB ou EDN3. Não ocorre com variantes dos genes PAX3 (WS1/WS3) ou MITF (WS2). Um bebé diagnosticado com WS com base em características clínicas ou avaliação da perda auditiva que seja portador de uma variante do SOX10 requer avaliação imediata da doença de Hirschsprung — biópsia por sucção retal, enema de contraste — antes de apresentar enterocolite com risco de vida. Sem a subtipagem molecular, esta avaliação de risco não pode ser realizada com precisão com base apenas nas características clínicas, uma vez que as características pigmentares e auditivas se sobrepõem entre os subtipos.
2 a 5 % dos casos de surdez congénita correspondem à síndrome de Waardenburg — o diagnóstico molecular altera o aconselhamento sobre a recorrência
Para uma família cujo filho tenha perda auditiva congénita, o risco de recorrência nos filhos subsequentes depende inteiramente da causa genética subjacente. A perda auditiva associada à conexina 26 (GJB2) é autossómica recessiva (25% de recorrência). A síndrome de Waardenburg relacionada com o PAX3 é autossómica dominante com expressividade variável — cada filho subsequente tem 50% de probabilidade de herdar a variante, mas a gravidade da perda auditiva e das características pigmentares é imprevisível. Esta distinção afeta diretamente as decisões de planeamento familiar e a gestão pré-natal. O sequenciamento do genoma completo avalia os genes da síndrome de Waardenburg juntamente com o GJB2 e outros genes associados à perda auditiva, proporcionando um diagnóstico genético abrangente para um aconselhamento preciso.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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