Doença de von Willebrand — a doença hemorrágica hereditária mais comum, que afeta até 1% da população, sendo que a maioria dos casos permanece por diagnosticar e o tratamento depende inteiramente do subtipo (um dos seis existentes) que o doente apresenta.
A sequenciação do genoma completo permite analisar na íntegra o gene VWF — um dos maiores do genoma, com 178 kb —, distinguindo todos os seis subtipos e identificando a variante específica que determina se o tratamento adequado é a desmopressina, o concentrado de fator ou a transfusão de plaquetas.
Doença de von Willebrand
A doença de von Willebrand (DVW) é a doença hemorrágica hereditária mais comum, causada por defeitos quantitativos ou qualitativos no fator von Willebrand (FvW), uma grande glicoproteína multimérica essencial para a adesão plaquetária e que atua como transportadora do fator VIII da coagulação. A VWD afeta até 1% da população segundo critérios laboratoriais, embora a incidência da doença clinicamente significativa que requer tratamento seja estimada em 1 em cada 1.000 a 1 em cada 10.000. A VWD é classificada em três tipos principais: tipo 1 (deficiência parcial de VWF, ~70-80% dos casos), tipo 2 (defeitos qualitativos do VWF, subdivididos em 2A, 2B, 2M e 2N) e tipo 3 (deficiência completa de VWF, grave e rara).
A apresentação clínica varia desde hemorragias mucocutâneas ligeiras — facilidade em formar hematomas, sangramento prolongado em caso de cortes, menorragia (sangramento menstrual intenso) e sangramento excessivo após procedimentos dentários — até hemorragias com risco de vida na VWD de tipo 3. A VWD é um dos diagnósticos mais frequentemente ignorados na hematologia: muitos doentes são dispensados com a justificação de «facilidade em formar hematomas», as mulheres com menorragia são submetidas a anos de investigação sem que a VWD seja considerada e ocorrem complicações hemorrágicas cirúrgicas sem identificação genética prévia. Os testes de coagulação padrão (TP, TTPa) são frequentemente normais no tipo 1 e em algumas variantes do tipo 2.
O tratamento depende inteiramente do subtipo de VWD. A desmopressina (DDAVP) — que liberta o FVW armazenado nas células endoteliais — é eficaz na maioria dos doentes com o tipo 1, mas é contraindicada no tipo 2B (agrava a trombocitopenia ao libertar FVW disfuncional que provoca a aglutinação plaquetária). Os tipos 2N e 3 requerem concentrado de fator VIII contendo VWF. O tipo 2A pode ou não responder à DDAVP, dependendo da variante específica. Esta distinção entre subtipos, crítica para o tratamento, requer genotipagem molecular do VWF — os testes laboratoriais fenotípicos (antigénio VWF, atividade VWF, análise de multímeros) podem ser ambíguos ou flutuantes.
A VWD do tipo 2B agrava-se com a desmopressina (DDAVP) — o tratamento de primeira linha padrão para a VWD — porque a variante do FVW com ganho de função provoca a ligação espontânea das plaquetas. A administração de DDAVP a um doente com VWD do tipo 2B provoca trombocitopenia aguda. É essencial identificar o subtipo antes do tratamento.
A fenotipagem laboratorial do FVW é notoriamente variável — os níveis de FVW flutuam em função do stress, do grupo sanguíneo, do estado hormonal e de doenças agudas. A genotipagem molecular proporciona um diagnóstico permanente e inequívoco que não se altera com o estado clínico do doente.
Os níveis de FVW variam — um resultado laboratorial normal não exclui a doença de von Willebrand, e o genótipo fornece uma resposta definitiva
O FVW é um reagente de fase aguda — os seus níveis aumentam em situações de stress, cirurgia, gravidez, uso de contraceptivos orais e doenças agudas. Os doentes com VWD tipo 1 podem apresentar níveis de VWF dentro dos limites normais durante doenças agudas ou gravidez, o que leva a resultados laboratoriais falsos negativos e a diagnósticos errados. O inverso também ocorre: a repetição dos testes em estados sem stress pode produzir resultados anormais. Esta variabilidade cria incerteza diagnóstica que é resolvida de forma definitiva pela genotipagem molecular do VWF. Uma variante patogénica confirmada do VWF estabelece o diagnóstico independentemente das flutuações laboratoriais e permite o planeamento imediato de um tratamento específico para o subtipo.
As mulheres com doença de von Willebrand não diagnosticada sofrem durante anos de menorragia não tratada e correm o risco de hemorragia pós-parto
A menorragia (sangramento menstrual intenso) é o sintoma mais comum da doença de von Willebrand (DVW) nas mulheres. Estudos estimam que 5 a 20 % das mulheres avaliadas por menorragia apresentam DVW subjacente que nunca foi diagnosticada. Estas mulheres são submetidas a anos de avaliações ginecológicas, suplementação com ferro e, por vezes, histerectomia, sem que a doença hemorrágica subjacente seja identificada. Durante a gravidez, os níveis de FVW aumentam fisiologicamente — normalizando-se frequentemente até ao parto — e depois descem rapidamente no pós-parto, criando uma janela de alto risco para hemorragia pós-parto. O diagnóstico genético antes da gravidez permite a reposição profilática de FVW durante o parto e no período pós-parto.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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