Tirosinemia tipo 1 — em que a nitisinona transformou uma doença hepática anteriormente fatal numa condição controlável, mas a vigilância do carcinoma hepatocelular deve ser mantida ao longo da vida, uma vez que o risco de cancro não é eliminado.
O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes patogénicas do gene FAH — confirmando o diagnóstico que permite o início da terapia com nitisinona e distinguindo a tirosinemia tipo 1 dos tipos 2 e 3, que apresentam um tratamento e um prognóstico diferentes.
Tirosinemia tipo 1
A tirosinemia tipo 1 (HT1) é uma doença autossómica recessiva causada pela deficiência da fumarylacetoacetato hidrolase (FAH, cromossoma 15q25.1) — a última enzima na via de degradação da tirosina. A deficiência de FAH provoca a acumulação de fumarylacetoacetato e maleylacetoacetato, que são agentes alquilantes que danificam diretamente os hepatócitos e as células tubulares renais. A HT1 é a mais grave das três tirosinemias e afeta aproximadamente 1 em cada 100 000 nascimentos a nível global, com uma prevalência mais elevada no Quebeque (1 em 16 500) e na Escandinávia.
Antes da nitisinona, a HT1 manifestava-se como insuficiência hepática aguda na infância (frequentemente fatal no primeiro ano de vida), doença hepática crónica com cirrose progressiva, síndrome de Fanconi renal, crises neurológicas semelhantes à porfiria com dor neuropática grave e carcinoma hepatocelular (CHC) — que se desenvolvia em aproximadamente 37% dos doentes que sobreviviam até aos 2 anos de idade. O transplante de fígado era o único tratamento definitivo, com morbidade e mortalidade significativas.
A nitisinona (NTBC, Orfadin), aprovada em 2002, inibe a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase — uma enzima a montante da FAH na via da tirosina — impedindo a formação de metabolitos tóxicos. A nitisinona, combinada com a restrição alimentar de tirosina e fenilalanina, transformou a HT1 de uma condição uniformemente fatal numa doença crónica controlável. Quando iniciada no período neonatal (idealmente no primeiro mês de vida), a nitisinona previne danos hepáticos, elimina crises neurológicas e reduz drasticamente (mas não elimina) o risco de CHC. É necessária uma vigilância hepática ao longo da vida para o CHC, com monitorização da alfa-fetoproteína e exames de imagem do fígado, porque o risco de CHC, embora reduzido, não é nulo.
A nitisinona deve ser administrada no primeiro mês de vida para se obterem os melhores resultados. Cada semana de atraso no tratamento permite a acumulação de metabolitos hepatotóxicos que causam danos hepáticos irreversíveis. O rastreio neonatal detecta a HT1 através de níveis elevados de succinilacetona.
O rastreio neonatal detecta níveis elevados de succinilacetona, mas é necessária uma confirmação molecular da FAH para distinguir a HT1 da tirosinemia transitória do recém-nascido e da tirosinemia dos tipos 2 e 3.
A nitisinona, quando administrada no primeiro mês de vida, previne a insuficiência hepática — mas o atraso no tratamento diminui a redução do risco de CHC
Os estudos demonstram uma correlação clara entre a idade no início do tratamento com nitisinona e os resultados a longo prazo. Os doentes que iniciam o tratamento antes do primeiro mês apresentam uma função hepática quase normal e o risco mais baixo de CHC. Os doentes que iniciam o tratamento entre o primeiro e o sexto mês apresentam bons resultados, mas um risco residual ligeiramente mais elevado. Os doentes que iniciam o tratamento após o sexto mês apresentam danos hepáticos acumulados que podem não ser totalmente reversíveis. A confirmação molecular rápida das variantes da FAH após um rastreio neonatal positivo permite o início imediato do tratamento com nitisinona nas primeiras semanas de vida — antes de os danos hepáticos se manifestarem.
A nitisinona reduz o risco de HCC, mas não o elimina — é obrigatória a monitorização hepática ao longo da vida, mesmo com um tratamento ideal
Antes da nitisinona, cerca de 37% dos doentes com HT1 que sobreviveram até aos 2 anos de idade desenvolveram CHC. A nitisinona, quando iniciada precocemente, reduz drasticamente este risco — mas foram relatados casos de CHC em doentes tratados com nitisinona, particularmente naqueles que iniciaram o tratamento mais tarde ou que apresentaram uma adesão subótima. Todos os doentes com HT1 necessitam de vigilância hepática ao longo da vida, através da monitorização dos níveis de alfa-fetoproteína e de ressonância magnética hepática. O diagnóstico molecular da FAH garante que esta vigilância oncológica é mantida durante toda a adolescência e a idade adulta — um período crítico em que a adesão ao tratamento normalmente diminui e a vigilância pode ser negligenciada.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
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