Risco genético da diabetes tipo 1 — haplótipos HLA responsáveis por metade de toda a suscetibilidade genética à diabetes tipo 1, permitindo identificar crianças com um risco 10 a 20 vezes superior, que podem agora aceder a ensaios de prevenção antes que a autoimunidade elimine a função das células beta.
O sequenciamento do genoma completo permite a tipagem completa de HLA-DR/DQ — os principais determinantes genéticos do risco de DT1 —, juntamente com variantes da pontuação de risco poligénico, possibilitando a estratificação das crianças em risco para programas de prevenção e rastreio na era do teplizumab.
Diabetes tipo 1 — Risco genético
A diabetes tipo 1 (DT1) é uma doença autoimune na qual a destruição das células beta pancreáticas, mediada pelas células T, resulta numa deficiência absoluta de insulina. A DT1 tem uma arquitetura genética forte, mas complexa — a hereditariedade é de aproximadamente 80%, mas a penetração é incompleta, refletindo importantes modificadores não genéticos (ambientais e infecciosos) da doença. Os genes HLA de classe II são responsáveis por aproximadamente 40-50% do risco genético total de DT1. As combinações de haplótipos HLA de maior risco — particularmente DR3-DQ2 (HLA-DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01) e DR4-DQ8 (HLA-DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02) — conferem um risco de DT1 ao longo da vida drasticamente elevado quando herdadas em combinação.
As crianças heterozigotas compostas para DR3/DR4 (um haplótipo DR3-DQ2 e um haplótipo DR4-DQ8) apresentam um risco ao longo da vida de aproximadamente 5-10% de desenvolver DT1 — em comparação com aproximadamente 0,4% na população em geral. Os familiares de primeiro grau de doentes com DT1 com o genótipo DR3/DR4 apresentam um risco absoluto ainda mais elevado, aproximando-se dos 15-25% ao longo da vida. Os haplótipos HLA protetores — particularmente o HLA-DRB1*15:02 (DR15) emparelhado com o DQ6 — reduzem substancialmente o risco de DT1, mesmo quando presentes juntamente com alelos de risco. Locos não-HLA adicionais (INS, PTPN22, CTLA4, IL2RA/CD25) contribuem com efeitos individuais modestos, mas com um risco poligénico combinado substancial.
A aprovação pelo FDA, em 2022, do teplizumab (Tzield) — um anticorpo monoclonal anti-CD3 que retardou o aparecimento da DT1 em, em média, mais de 2 anos em indivíduos de alto risco com múltiplos autoanticorpos no estudo TrialNet — transformou a utilidade clínica da estratificação do risco genético da DT1. Indivíduos com HLA de alto risco podem agora ser acompanhados através do rastreio de autoanticorpos das ilhotas (identificação pré-sintomática da DT1 na fase 1), e aqueles com 2 ou mais autoanticorpos são elegíveis para o teplizumab — a primeira terapia modificadora da doença a retardar ou potencialmente prevenir a DT1 clínica. Isto torna a estratificação do risco genético em crianças e irmãos de doentes com DT1 diretamente aplicável de uma forma que não era possível antes de 2022.
A diabetes monogénica (MODY) — causada por variantes num único gene nos genes GCK, HNF1A, HNF4A e outros genes de fatores de transcrição das células beta — pode assemelhar-se à diabetes tipo 1 de início precoce, mas requer uma abordagem de gestão completamente diferente. Distinguir a diabetes tipo 1 da MODY requer uma avaliação molecular completa.
A tipagem HLA para a estratificação do risco de DT1 requer a determinação de alelos de classe II de 4 dígitos com alta resolução. O sequenciamento do genoma completo permite a haplotipagem completa de HLA-DR/DQ, juntamente com variantes da pontuação de risco poligénico e a avaliação dos genes MODY, num único teste.
A identificação de HLA de alto risco permite o acesso à prevenção com teplizumab — e a monitorização dos autoanticorpos antes do aparecimento dos sintomas
A elegibilidade para o tratamento com teplizumab requer um diagnóstico de DT1 em fase 2 pré-sintomática — a presença de 2 ou mais autoanticorpos contra as ilhotas pancreáticas e tolerância à glicose anormal. A identificação da DT1 em fase 2 requer um acompanhamento sistemático dos autoanticorpos, direcionado a indivíduos com risco genético elevado conhecido. Sem a estratificação do risco HLA, este acompanhamento ocorre apenas em familiares de primeiro grau de doentes com DT1 (que são submetidos ao rastreio da TrialNet) — a população muito mais numerosa de indivíduos geneticamente em risco, sem antecedentes familiares de DT1, não é identificada de forma sistemática. A tipagem HLA baseada no sequenciamento do genoma completo permite identificar estes indivíduos de alto risco e promover o rastreio de autoanticorpos e a inscrição na TrialNet.
O sequenciamento do genoma completo avalia simultaneamente os genes MODY — permitindo distinguir a diabetes tipo 1 da diabetes monogénica tratável
A diabetes de início na idade jovem (MODY) — causada por variantes heterozigóticas únicas nos genes GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B e outros — é frequentemente diagnosticada erroneamente como diabetes tipo 1 ou tipo 2. A MODY representa aproximadamente 1-2% de todos os diagnósticos de diabetes, mas pode corresponder a até 5-10% dos casos de diabetes de início na idade jovem. A distinção clínica é fundamental: a MODY-GCK normalmente não requer tratamento; a MODY-HNF1A e a MODY-HNF4A são extremamente sensíveis às sulfonilureias e podem não requerer insulina. O sequenciamento do genoma completo avalia os haplótipos HLA para o risco de DT1, juntamente com o sequenciamento completo do painel de genes MODY — uma combinação que resolve a ambiguidade diagnóstica em apresentações atípicas de diabetes de início precoce.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a diabetes tipo 1 — risco genético e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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