Toxicidade das tiopurinas — Variantes dos genes TPMT e NUDT15 que provocam insuficiência da medula óssea com risco de vida devido à azatioprina, mercaptopurina e tioguanina, mesmo em doses bem toleradas pela maioria dos doentes.
O sequenciamento do genoma completo permite a genotipagem completa e simultânea dos genes TPMT e NUDT15 — os dois genes que, em conjunto, explicam a grande maioria dos casos de toxicidade grave associada às tiopurinas, incluindo as variantes do NUDT15 responsáveis pela toxicidade em doentes do Leste Asiático com resultados normais no teste do TPMT.
Toxicidade das tiopurinas — TPMT e NUDT15
As tiopurinas — azatioprina (Imuran), 6-mercaptopurina (6-MP) e 6-tioguanina (6-TG) — são agentes imunossupressores e citotóxicos amplamente utilizados no tratamento de neoplasias hematológicas (leucemia linfoblástica aguda), doenças inflamatórias intestinais, doenças autoimunes, transplantes de órgãos e como terapia de manutenção na artrite reumatoide. O principal risco de toxicidade é a mielossupressão grave e potencialmente fatal — insuficiência da medula óssea que resulta em neutropenia, trombocitopenia e anemia com risco de vida. Dois farmacogenes são responsáveis pela maioria dos casos de toxicidade clinicamente significativa das tiopurinas: TPMT (tiopurina S-metiltransferase) e NUDT15 (nudix hidrolase 15).
A TPMT inativa as tiopurinas; uma atividade deficiente da TPMT permite a acumulação de nucleótidos de tioguanina citotóxicos a níveis que causam mielossupressão grave. Aproximadamente 10% da população são metabolizadores intermediários da TPMT (heterozigotos para uma variante com perda de função) e aproximadamente 0,3% são metabolizadores fracos (homozigotos). A rotulagem da FDA para a azatioprina e o 6-MP inclui orientações para o teste da TPMT. O NUDT15 degrada o trifosfato de tioguanina; variantes do NUDT15 com perda de função conduzem, de forma semelhante, à acumulação de metabolitos tóxicos. Fundamentalmente, as variantes do NUDT15 são comuns nas populações do Leste Asiático, do Sul da Ásia e hispânicas, mas raras na ascendência europeia — o que explica a observação de que muitos doentes do Leste Asiático desenvolvem toxicidade grave por tiopurina, apesar da genotipagem normal do TPMT. O NUDT15*2 (p.Arg139Cys) é a variante patogénica mais comum.
O CPIC fornece diretrizes de Nível A (evidência máxima) tanto para o TPMT como para o NUDT15 no contexto do tratamento com tiopurinas, recomendando reduções da dose para os metabolizadores intermediários em ambos os genes e, para os metabolizadores deficientes, o recurso a terapias alternativas ou uma redução drástica da dosagem. A combinação de heterozigosidade composta para TPMT*3A, perda de função homozigótica para NUDT15 ou qualquer combinação de genótipos de metabolizador fraco de TPMT e metabolizador fraco de NUDT15 cria o risco de toxicidade mais elevado, aproximando-se da incapacidade total de tolerar mesmo doses muito baixas de tiopurinas. O teste simultâneo de ambos os genes — como permite o sequenciamento do genoma completo — é essencial, uma vez que os doentes com TPMT normal podem apresentar variantes do NUDT15 que explicam a sua toxicidade.
As variantes do NUDT15 são responsáveis pela maior parte da toxicidade associada às tiopurinas em doentes do Leste Asiático, do Sul da Ásia e hispânicos com resultados normais no teste da TPMT. Um teste da TPMT, que analisa apenas um gene, não identifica o principal fator causador da toxicidade nestas populações.
Os testes que analisam apenas o TPMT não detectam o NUDT15 — o principal gene associado à toxicidade das tiopurinas em doentes do Leste Asiático e do Sul da Ásia. As diretrizes de nível A do CPIC exigem a análise de ambos os genes. O sequenciamento do genoma completo abrange ambos num único teste.
A análise exclusiva do TPMT não permite identificar o fator determinante da toxicidade em doentes do Leste Asiático
O TPMT*3A — o alelo de perda de função do TPMT mais comum — tem uma frequência de portadores de aproximadamente 5% na população europeia, mas inferior a 1% nas populações do Leste Asiático. O NUDT15*2 — o alelo de perda de função do NUDT15 mais comum — apresenta frequências de aproximadamente 8-14% nas populações do Leste Asiático, mas é muito raro na população europeia. Existem vários casos documentados de doentes do Leste Asiático que sofreram mielossupressão grave induzida por tiopurinas após terem apresentado resultados normais no teste TPMT, tendo-se posteriormente verificado que eram metabolizadores lentos do NUDT15. Até que o teste NUDT15 fosse adicionado aos painéis farmacogenómicos padrão, estes doentes não tinham uma explicação baseada em mecanismos para a sua toxicidade. O sequenciamento do genoma completo identifica rotineiramente diplótipos completos de alelos «star» tanto para o TPMT como para o NUDT15.
A combinação de fenótipos — TPMT intermédio e NUDT15 intermédio — provoca uma toxicidade inesperadamente grave
As diretrizes do CPIC referem que os doentes que são metabolizadores intermediários tanto para o TPMT como para o NUDT15 — uma combinação que pode ocorrer em qualquer população — enfrentam uma toxicidade equivalente à dos metabolizadores fracos de qualquer um dos genes isoladamente. Este risco de toxicidade sinérgica só é identificado quando ambos os genes são genotipados simultaneamente. Um doente com resultado «TPMT intermédio — considerar redução da dose», mas que não tenha sido testado para o NUDT15, pode receber uma dose de tiopurina demasiado elevada se também for um metabolizador intermédio do NUDT15. O sequenciamento do genoma completo fornece ambos os diplótipos simultaneamente, permitindo a avaliação combinada do fenótipo que o CPIC recomenda explicitamente.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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