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Relatório de condições · Hematológicas

Talassemia

O sequenciamento do genoma completo lê na íntegra os agregados génicos da alfa-globina (HBA1/HBA2) e da beta-globina (HBB), identificando todas as deleções, mutações pontuais e combinações heterozigóticas compostas: a arquitetura completa que os rastreios de portadores convencionais não caracterizam.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Doenças hereditárias do sangue em que o organismo produz hemoglobina em quantidade insuficiente, devido a variantes nos genes da alfa-globina (HBA1, HBA2) ou da beta-globina (HBB). A gravidade varia desde portadores sem sintomas até anemia grave que requer transfusões regulares.

As síndromes de talassemia são hemoglobinopatias autossómicas recessivas causadas por uma produção reduzida ou ausente das cadeias de alfa- ou beta-globina, o que leva a uma síntese desequilibrada das cadeias de globina, a uma eritropoiese ineficaz e a uma anemia hemolítica crónica. Em conjunto, as talassemias são as doenças monogénicas mais comuns em todo o mundo: estima-se que 270 milhões de pessoas sejam portadoras de uma variante de talassemia e que cerca de 60.000 crianças gravemente afetadas nasçam todos os anos. As frequências de portadores de talassemia são mais elevadas nas regiões endémicas de malária: Mediterrâneo, África subsariana, Médio Oriente, sul e sudeste asiático e sul da China.

A alfa-talassemia é causada por deleções ou mutações que afetam os genes HBA1 e HBA2 no cromossoma 16p13.3. Como existem quatro cópias do gene da alfa-globina (dois HBA1 e dois HBA2 em cada cromossoma 16), a gravidade da alfa-talassemia segue um gradiente dependente da dose: um gene deletado (portador silencioso de alfa-talassemia), dois genes deletados (traço de alfa-talassemia), três genes deletados (doença por HbH, anemia moderada), quatro genes deletados (hidropisia fetal por Hb Bart's, invariavelmente fatal no útero sem intervenção). A beta-talassemia é causada por mutações pontuais ou pequenas inserções/deleções no gene HBB. A beta-talassemia major (anemia de Cooley, beta⁰/beta⁰) exige transfusões ao longo da vida; a beta-talassemia intermédia tem gravidade variável; o traço de beta-talassemia é assintomático.

A arquitetura genética da talassemia está entre as mais complexas de todas as doenças mendelianas. Foram caracterizadas mais de 300 variantes da beta-globina e dezenas de tipos de deleção do gene da alfa-globina. A heterozigotia composta (herdar de cada progenitor variantes de talassemia diferentes) origina fenótipos que não podem ser previstos a partir de nenhuma das variantes isoladamente. A coexistência de alfa- e beta-talassemia modifica a gravidade da doença: a alfa-talassemia concomitante reduz o desequilíbrio das cadeias de globina na beta-talassemia, atenuando paradoxalmente a condição. A terapia génica (betibeglogene autotemcel, aprovada em 2022) e a edição génica (exagamglogene autotemcel/exa-cel, aprovada em 2023) oferecem potencial curativo para doentes dependentes de transfusões, tornando a genotipagem definitiva diretamente determinante para o tratamento.

A alfa- e a beta-talassemia envolvem genes e padrões de hereditariedade diferentes. As combinações heterozigóticas compostas originam fenótipos clínicos distintos que não podem ser previstos apenas pelo teste de variantes individuais.

As 2 doenças que analisamos

Talassemia

Um grupo de doenças hereditárias da hemoglobina causadas por uma síntese reduzida ou ausente das cadeias de alfa- ou beta-globina.

O que muda com um diagnóstico

Transfusão e quelação do ferro (talassemia major); hidroxiureia; terapia génica com betibeglogene autotemcel (Zynteglo) e exagamglogene autotemcel (Casgevy) para a doença dependente de transfusões; transplante de células-tronco hematopoiéticas

Genes analisados

Também conhecida como

sickle-cell thalassemia with crisis; sickle-cell thalassemia without crisis

Inclui 15 subtipos relacionados ↓
  • alpha thalassemia spectrum
  • beta thalassemia
  • beta-thalassemia HBB/LCRB
  • beta-thalassemia intermedia
  • beta-thalassemia major
  • digenic alpha thalassemia spectrum
  • dominant beta-thalassemia
  • Hb Bart's hydrops fetalis
  • HBA1-related alpha thalassemia spectrum
  • HBA1; HBA2-related digenic alpha thalassemia spectrum
  • HBA2-related alpha thalassemia spectrum
  • hemoglobin H disease
  • monogenic alpha thalassemia spectrum
  • thalassemia minor
  • thalassemia, beta+, silent allele
MONDO:0000984MedGen 21121

Beta-Talassemia e Perturbações Relacionadas

Autossómica recessiva

Perturbações da produção de beta-globina, incluindo beta-talassemia, hemoglobina E-beta-talassemia, delta-beta-talassemia e hemoglobina Lepore, que vão desde estados de portador com anemia ligeira até à doença dependente de transfusões.

O que muda com um diagnóstico

O estado de portador é relevante para o planeamento familiar, e as pessoas afetadas podem necessitar de transfusões, quelação do ferro ou tratamentos mais recentes.

Genes analisados

Inclui 13 subtipos relacionados ↓
  • beta thalassemia
  • beta-thalassemia HBB/LCRB
  • beta-thalassemia intermedia
  • beta-thalassemia major
  • beta-thalassemia-X-linked thrombocytopenia syndrome
  • delta-beta-thalassemia
  • dominant beta-thalassemia
  • hemoglobin C-beta-thalassemia syndrome
  • hemoglobin E-beta-thalassemia syndrome
  • hemoglobin Lepore-beta-thalassemia syndrome
  • hereditary persistence of fetal hemoglobin-beta-thalassemia syndrome
  • thalassemia minor
  • thalassemia, beta+, silent allele
MONDO:0017145Orphanet 275749MedGen 1826095

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os testes habituais de rastreio de portadores analisam variantes regionais comuns de talassemia. Não conseguem resolver o genótipo completo de deleção da alfa-globina, os estados heterozigóticos compostos nem os loci modificadores que determinam a gravidade clínica e o risco reprodutivo.

O número de cópias do gene da alfa-globina exige uma resolução ao nível do genoma; os painéis de SNP não o conseguem determinar

A alfa-talassemia é predominantemente causada por deleções extensas que removem um ou ambos os genes da alfa-globina de um cromossoma. Determinar o número de cópias funcionais residuais do gene da alfa-globina (o principal fator determinante da gravidade clínica) exige o mapeamento das deleções com a caracterização dos pontos de quebra. Os painéis de rastreio de portadores baseados em SNP não detetam deleções génicas. Mesmo os testes de deleção direcionados (MLPA, Gap-PCR) avaliam apenas os tipos de deleção regional mais comuns e podem não detetar deleções raras ou atípicas. O sequenciamento do genoma completo mapeia todas as deleções da alfa-globina, determina com precisão o número de cópias génicas e caracteriza os pontos de quebra, a informação necessária para distinguir o traço de alfa-talassemia (configurações de deleção 'cis' ou 'trans') e prever o risco de hidropisia fetal.

A elegibilidade para terapia génica exige a genotipagem definitiva, e não um resultado de rastreio

A aprovação do betibeglogene autotemcel (Zynteglo, 2022) e do exa-cel (Casgevy, 2023) para a beta-talassemia dependente de transfusões tornou a genotipagem definitiva do HBB diretamente determinante para o tratamento. Os critérios de elegibilidade para a terapia génica especificam o genótipo da beta-talassemia e, em alguns protocolos, excluem certos tipos de variantes. Nos doentes que estão a ser avaliados para terapia génica curativa ou edição génica, o genótipo completo da globina (incluindo a identificação de qualquer alfa-talassemia coexistente que possa afetar a resposta ao tratamento) deve ser estabelecido com certeza. O sequenciamento do genoma completo fornece este genótipo definitivo num único teste abrangente.

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