Talassemia — a doença monogénica mais comum do mundo, em que o genótipo completo da globina determina se uma pessoa é portadora assintomática, se sofre de uma doença crónica tratável ou se tem uma doença que requer transfusões.
O sequenciamento do genoma completo analisa os conjuntos completos de genes da alfa-globina (HBA1/HBA2) e da beta-globina (HBB), identificando todas as deleções, mutações pontuais e combinações heterozigóticas compostas — a arquitetura completa que os rastreios padrão de portadores não caracterizam.
Talassemia
As síndromes da talassemia são hemoglobinopatias autossómicas recessivas causadas pela produção reduzida ou ausente de cadeias de alfa- ou beta-globina, o que conduz a um desequilíbrio na síntese das cadeias de globina, a uma eritropoiese ineficaz e a anemia hemolítica crónica. Em conjunto, as talassemias são as doenças monogénicas mais comuns em todo o mundo — estima-se que 270 milhões de pessoas sejam portadoras de uma variante da talassemia e que, anualmente, nasçam aproximadamente 60 000 crianças gravemente afetadas. As frequências de portadores de talassemia são mais elevadas em regiões onde a malária é endémica: o Mediterrâneo, a África Subsariana, o Médio Oriente, o Sul e Sudeste da Ásia e o sul da China.
A alfa-talassemia é causada por deleções ou mutações que afetam os genes HBA1 e HBA2 no cromossoma 16p13.3. Uma vez que existem quatro cópias dos genes da alfa-globina (duas HBA1 e duas HBA2 em cada cromossoma 16), a gravidade da alfa-talassemia segue um gradiente dependente da dosagem: um gene delecionado (portador silencioso de alfa-talassemia), dois genes delecionados (traço de alfa-talassemia), três genes delecionados (doença HbH, anemia moderada), quatro genes delecionados (hidropisia fetal de Hb Bart, uniformemente fatal no útero sem intervenção). A beta-talassemia é causada por mutações pontuais ou pequenas inserções/deleções no gene HBB. A beta-talassemia major (anemia de Cooley, beta⁰/beta⁰) requer transfusões ao longo da vida; a beta-talassemia intermédia apresenta gravidade variável; o traço de beta-talassemia é assintomático.
A arquitetura genética da talassemia está entre as mais complexas de todas as doenças mendelianas. Foram caracterizadas mais de 300 variantes da beta-globina e dezenas de tipos de deleção da alfa-globina. A heterozigosidade composta — a herança de variantes diferentes da talassemia de cada progenitor — dá origem a fenótipos que não são previsíveis a partir de nenhuma das variantes isoladamente. A co-herança da talassemia alfa e beta modifica a gravidade da doença: a talassemia alfa concomitante reduz o desequilíbrio da cadeia de globina na talassemia beta, melhorando paradoxalmente a condição. A terapia genética (betibeglogene autotemcel, aprovada em 2022) e a edição genética (exagamglogene autotemcel/exa-cel, aprovada em 2023) oferecem potencial curativo para doentes dependentes de transfusões, tornando a genotipagem definitiva diretamente habilitante para o tratamento.
A talassemia alfa e a talassemia beta envolvem genes e padrões de hereditariedade diferentes. As combinações heterozigóticas compostas dão origem a fenótipos clínicos distintos, que não são previsíveis apenas com base na análise de variantes individuais.
Testes de rastreio padrão para variantes regionais comuns da talassemia. Não permite identificar o genótipo completo da deleção da alfa-globina, estados de heterozigotia composta ou loci modificadores que determinam a gravidade clínica e o risco reprodutivo.
A determinação do número de cópias do gene da alfa-globina requer uma resolução ao nível do genoma — os painéis de SNP não permitem determiná-lo
A alfa-talassemia é causada predominantemente por grandes deleções que removem um ou ambos os genes da alfa-globina de um cromossoma. Determinar o número de cópias funcionais residuais do gene da alfa-globina — o principal fator determinante da gravidade clínica — requer o mapeamento da deleção com caracterização dos pontos de ruptura. Os painéis de rastreio de portadores baseados em SNP não detetam deleções genéticas. Mesmo os testes de deleção direcionados (MLPA, Gap-PCR) avaliam apenas os tipos de deleção regional mais comuns e podem não detectar deleções raras ou atípicas. O sequenciamento do genoma completo mapeia todas as deleções da alfa-globina, determina o número preciso de cópias do gene e caracteriza os pontos de ruptura — a informação necessária para distinguir o traço da alfa-talassemia (configurações de deleção «cis» vs «trans») e prever o risco de hidropisia fetal.
A elegibilidade para a terapia genética requer o genótipo definitivo — e não um resultado de rastreio
A aprovação do betibeglogene autotemcel (Zynteglo, 2022) e do exa-cel (Casgevy, 2023) para a beta-talassemia dependente de transfusões tornou a genotipagem definitiva do HBB um requisito direto para o tratamento. Os critérios de elegibilidade para terapia genética especificam o genótipo da beta-talassemia e, em alguns protocolos, excluem determinados tipos de variantes. Para os doentes que estão a ser avaliados para terapia genética curativa ou edição genética, o genótipo completo da globina — incluindo a identificação de qualquer alfa-talassemia co-hereditária que possa afetar a resposta ao tratamento — deve ser estabelecido com certeza. O sequenciamento do genoma completo fornece este genótipo definitivo num único teste abrangente.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
Trabalhamos com associações de defesa dos doentes em todo o mundo.
A Dante Labs colabora com grupos de defesa dos doentes de qualquer dimensão — para a talassemia e outras doenças, raras ou comuns. Apoiamos grupos em qualquer país, incluindo grupos virtuais de defesa dos doentes.
Podemos fornecer relatórios personalizados, descontos para grupos e pacotes adaptados aos seus membros. Entre em contacto connosco através do formulário e responderemos no prazo de dois dias úteis.
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Entraremos em contacto consigo no prazo de 2 dias úteis. Para nos contactar diretamente: hello@dantelabs.com
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