Resposta ao tamoxifeno — Variantes do CYP2D6 que determinam se a terapia endócrina para o cancro da mama mais amplamente prescrita produz o seu metabolito ativo ou se permanece como um pró-fármaco ineficaz.
A sequenciação do genoma completo fornece o diplótipo CYP2D6 completo necessário para a prescrição de tamoxifeno orientada pelo CPIC — a informação que determina se uma doente com cancro da mama deve receber tamoxifeno ou um inibidor da aromatase.
Resposta ao tamoxifeno — CYP2D6
O tamoxifeno é um modulador seletivo dos recetores de estrogénio (SERM) utilizado como terapia endócrina adjuvante no cancro da mama com recetores de estrogénio positivos (ER+) — o subtipo mais comum de cancro da mama. O tamoxifeno é um pró-fármaco que requer ativação metabólica, principalmente pelo CYP2D6, para produzir endoxifeno (4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno), o metabolito ativo responsável pela maior parte da atividade antiestrogénica do tamoxifeno. O endoxifeno tem uma potência antiestrogénica aproximadamente 100 vezes superior à do fármaco original, o tamoxifeno. O estado de metabolizador do CYP2D6 determina diretamente as concentrações plasmáticas de endoxifeno — e, por conseguinte, a eficácia terapêutica do tamoxifeno.
Os metabolizadores lentos (ML) do CYP2D6, que possuem dois alelos com perda de função, atingem concentrações de endoxifeno substancialmente inferiores ao limiar terapêutico (aproximadamente 5,9 ng/mL). Vários estudos de grande dimensão — incluindo o ensaio BIG 1-98, análises secundárias do ATAC e dados do ensaio ABCSG 8 — demonstraram que as PMs do CYP2D6 em tratamento com tamoxifeno apresentam taxas de recorrência do cancro da mama mais elevadas em comparação com metabolizadoras extensivas em tratamento com tamoxifeno ou em comparação com PMs do tamoxifeno que mudaram para inibidores da aromatase. Os metabolizadores intermédios (IM), que possuem um alelo com perda de função, atingem níveis intermédios de endoxifeno e apresentam um aumento menor, mas mensurável, no risco de recorrência.
A diretriz de nível A do CPIC relativa ao CYP2D6 e ao tamoxifeno recomenda uma prescrição adaptada com base no fenótipo de metabolização: os metabolizadores extensivos e ultrarrápidos podem utilizar a dosagem padrão de tamoxifeno; os metabolizadores intermédios podem ser considerados para doses mais elevadas de tamoxifeno (40 mg) para atingir níveis terapêuticos de endoxifeno, ou terapia endócrina alternativa; e os metabolizadores fracos devem receber um agente endócrino alternativo — tipicamente um inibidor da aromatase para mulheres na pós-menopausa, ou um inibidor da aromatase com supressão ovariana para mulheres na pré-menopausa. Esta é uma das decisões farmacogenómicas de maior impacto na oncologia, uma vez que a terapia adjuvante com tamoxifeno é normalmente prescrita por 5 a 10 anos.
A genotipagem do CYP2D6 antes do início de um tratamento adjuvante com tamoxifeno com duração de 5 a 10 anos determina se o medicamento irá produzir níveis terapêuticos de endoxifeno — uma decisão que afeta diretamente o risco de recorrência do cancro da mama.
Uma decisão terapêutica com uma duração de 5 a 10 anos merece um genótipo CYP2D6 completo — e não um resultado de um painel limitado
A terapia adjuvante com tamoxifeno é prescrita por um período de 5 a 10 anos. Uma pessoa com metabolização deficiente do CYP2D6 que permaneça em tratamento com tamoxifeno durante todo esse período recebe uma década de terapia endócrina subterapêutica — o que aumenta significativamente o risco de recorrência do cancro da mama, em comparação com o que um inibidor da aromatase teria proporcionado. Os painéis farmacogenómicos padrão de ponto de atendimento testam um conjunto limitado de variantes do CYP2D6 e podem não detectar de forma fiável deleções genéticas (*5) ou duplicações que definem o fenótipo de metabolizador completo. Um diplótipo CYP2D6 abrangente, obtido através do sequenciamento do genoma completo — incluindo a análise do número de cópias —, fornece o resultado definitivo que uma decisão de tratamento com duração de uma década justifica.
Os inibidores do CYP2D6 prescritos em associação transformam os metabolizadores normais em metabolizadores deficientes funcionais
Os inibidores potentes do CYP2D6 — incluindo a paroxetina e a fluoxetina, frequentemente prescritos em conjunto para tratar as ondas de calor e a depressão associadas ao tamoxifeno — transformam os metabolizadores normais do CYP2D6 em metabolizadores fenotípicos lentos através da inibição enzimática. Esta interação medicamentosa está bem documentada e levou à elaboração de diretrizes contra a prescrição conjunta de inibidores potentes do CYP2D6 com tamoxifeno. No entanto, a interação é mais perigosa nos metabolizadores intermediários do CYP2D6 — pacientes que têm uma atividade do CYP2D6 marginalmente suficiente, de modo que um inibidor co-prescrito a empurra abaixo do limiar terapêutico. Conhecer o diplótipo basal do CYP2D6 identifica quais pacientes estão em maior risco devido a esta interação e orienta a escolha de medicamentos alternativos para o tratamento dos efeitos secundários do tamoxifeno.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
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