Ataxia espinocerebelar — mais de 40 subtipos genéticos de degeneração cerebelar progressiva, em que os ensaios clínicos com oligonucleótidos antisense estão a avançar rapidamente e a identificação do subtipo molecular determina a elegibilidade para terapias específicas para cada gene.
O sequenciamento do genoma completo avalia todos os mais de 40 genes da SCA — incluindo expansões de repetições CAG (SCA1/2/3/6/7/17), expansões de repetições não codificantes (SCA8/10/36) e mutações convencionais (SCA5/11/13/14) — numa única análise abrangente.
Ataxia espinocerebelar
As ataxias espinocerebelares (SCA) constituem um grupo de mais de 40 doenças degenerativas cerebelares progressivas de herança autossómica dominante, numeradas de SCA1 a SCA48+, à medida que novos genes são identificados. As SCAs mais comuns a nível mundial são a SCA3/doença de Machado-Joseph (expansão CAG do ATXN3, ~21% a nível global), a SCA2 (expansão CAG do ATXN2, ~15%), SCA6 (expansão CAG do CACNA1A, ~15%), SCA1 (expansão CAG do ATXN1, ~6%) e SCA7 (expansão CAG do ATXN7, ~5%). A prevalência combinada das SCA é de aproximadamente 1-5 por 100 000, variando consoante a população e a localização geográfica.
As SCAs apresentam-se com ataxia cerebelar progressiva (instabilidade na marcha, disartria, anomalias oculomotoras) e características adicionais variáveis, dependendo do subtipo específico: a SCA1 e a SCA2 incluem sinais piramidais e neuropatia periférica; a SCA3 inclui distonia, oftalmoplegia e parkinsonismo; a SCA6 é uma ataxia cerebelar pura de início tardio; a SCA7 inclui degeneração retiniana progressiva (a única SCA com distrofia macular). A idade de início está inversamente correlacionada com o comprimento da expansão da repetição (antecipação — repetições mais longas causam um início mais precoce nas gerações sucessivas, particularmente através da transmissão paterna).
As terapias com oligonucleótidos antisense (ASO) direcionadas às transcrições de ARNm que codificam a poliglutamina encontram-se em ensaios clínicos para a SCA1, SCA2 e SCA3 — as três formas mais comuns de SCA com poliglutamina. Estas abordagens de silenciamento genético visam reduzir a produção de proteínas tóxicas. Além disso, estão a ser avaliados moduladores de canais iônicos e pequenas moléculas direcionadas às vias de degeneração cerebelar a jusante. Todos os ensaios exigem a confirmação do subtipo molecular de SCA para a inclusão dos participantes. A importância do diagnóstico molecular precoce vai além da inscrição nos ensaios atuais: os estudos de história natural que estabelecem medidas de resultados para ensaios futuros também requerem participantes genotipados.
A SCA7 é a única SCA associada a degeneração retiniana — qualquer doente com ataxia progressiva e distrofia macular deve submeter-se a testes de repetição do gene ATXN7. A componente retiniana pode surgir antes da ataxia, simulando uma distrofia retiniana isolada.
Os mais de 40 subtipos de SCA não podem ser testados sequencialmente. A tecnologia de deteção de repetições permite agora que o WGS identifique expansões de CAG e repetições não codificantes que, no passado, exigiam ensaios especializados.
Terapias ASO para SCA1/2/3 em ensaios clínicos — o subtipo molecular determina a elegibilidade para abordagens de silenciamento genético específico
Os oligonucleótidos antisense concebidos para silenciar o ARNm de ATXN1 (SCA1), ATXN2 (SCA2) ou ATXN3 (SCA3) são específicos para cada gene — um ASO para SCA1 não trata a SCA3, e vice-versa. A inscrição em ensaios clínicos requer um diagnóstico molecular confirmado com o comprimento da expansão de repetições documentado. Sem a subtipagem molecular, os doentes com ataxia cerebelar progressiva clinicamente indistinguível não podem aceder a ensaios específicos para cada gene. O WGS identifica o subtipo específico de SCA a partir de um único teste, pondo fim aos testes genéticos individuais em etapas que atrasam a inscrição nos ensaios.
A antecipação significa que os filhos de doentes com SCA podem desenvolver sintomas décadas mais cedo — os testes pré-sintomáticos permitem o planeamento e a futura participação em ensaios clínicos
As expansões da repetição CAG na SCA1/2/3/7 apresentam antecipação — a instabilidade intergeracional da repetição (especialmente através da transmissão paterna) produz repetições mais longas na descendência, causando um início mais precoce e uma doença mais grave. Um progenitor com início da SCA3 aos 45 anos pode ter um filho com início aos 25 anos. Os testes pré-sintomáticos identificam os membros da família em risco antes do início dos sintomas, permitindo a inscrição em ensaios de prevenção, o planeamento da vida e o acesso imediato a ensaios clínicos quando os sintomas começam. O aconselhamento genético antes dos testes pré-sintomáticos é essencial.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
Os testes genéticos direcionados — incluindo os painéis padrão de cancro hereditário — analisam uma lista pré-definida de variantes conhecidas num conjunto específico de genes. São concebidos para identificar o que já se sabe que devem procurar. O sequenciamento do genoma completo analisa todo o seu genoma: todos os 6 mil milhões de pares de bases, todos os genes, todas as regiões entre os genes. Um estudo da Mayo Clinic publicado na JAMA Oncology descobriu que as diretrizes de testes padrão não detectavam mais de metade dos doentes com mutações cancerígenas hereditárias. O Teste Genómico não tem uma lista fixa.
O que receberei quando os meus resultados estiverem prontos?
O seu Dante Genome fornece mais de 200 relatórios prontos para uso médico, organizados por categoria clínica — cancro hereditário, doenças cardíacas, doenças raras, farmacogenómica, estatuto de portador e muito mais. Os relatórios são enviados para o seu Genome Manager seguro e estão formatados para utilização clínica direta. Os seus dados genómicos são mantidos permanentemente e reanalisados automaticamente à medida que a ciência avança.
O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
Os testes de ADN para o público em geral utilizam chips de genotipagem que analisam menos de 0,1% do seu genoma — um pequeno conjunto pré-selecionado de variantes comuns. Estão otimizados para determinar a ascendência e características populacionais, e não para resultados genéticos clínicos. O Teste Genómico Dante sequencia 100% do seu genoma com uma cobertura de 30X, o mesmo padrão utilizado em contextos de diagnóstico clínico. Os dois testes não são comparáveis em termos de âmbito, metodologia ou utilidade clínica.
Quanto tempo demora a obter resultados e como é que estes são apresentados?
O seu kit de recolha é enviado no prazo de 48 horas após a encomenda. Assim que a sua amostra chegar ao nosso laboratório certificado pela CLIA, o sequenciamento e a análise demoram entre 6 a 8 semanas. Os resultados são enviados de forma segura para o seu Genome Manager, onde pode aceder aos seus relatórios, partilhá-los com o seu médico e receber atualizações automáticas à medida que novas descobertas são validadas em relação ao seu genoma.
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