Atrofia muscular espinhal — uma em cada 50 pessoas é portadora de uma variante do gene SMN1. A identificação dos portadores antes do planeamento familiar e o diagnóstico precoce nos recém-nascidos permitem o acesso a terapias genéticas capazes de transformar os resultados.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

Os genes SMN1 e SMN2 são praticamente idênticos (99,9% de homologia de sequência) e estão localizados em tandem no cromossoma 5q13 — uma região de elevada homologia de sequência e variação frequente do número de cópias. O SMN codifica a proteína de sobrevivência dos neurónios motores, crucial para a biogénese dos snRNP e o splicing do ARNm nos neurónios; a perda da proteína SMN causa degeneração dos neurónios motores. O SMN2 está presente em múltiplas cópias na maioria dos indivíduos (1–4 cópias, mediana de 2) devido à duplicação. Embora o SMN2 não consiga compensar totalmente a perda do SMN1 devido à deficiência de splicing do exão 7, o número de cópias do SMN2 determina de forma crítica a gravidade da doença: 1–2 cópias produzem tipicamente o Tipo I (grave); 3 cópias produzem o Tipo II (intermédio); 3–4 cópias estão associadas ao Tipo III (leve). Pacientes com AME pré-sintomática, identificados através do rastreio neonatal com 2–3 cópias de SMN2, estão em risco de Tipo I ou II; aqueles com ≥4 cópias apresentam um risco imediato mais baixo, embora o tratamento precoce possa prevenir a expressão do fenótipo independentemente disso.

A genotipagem dos genes SMN1/SMN2 é fundamental para o diagnóstico da AME e a escolha do tratamento. Estão disponíveis três tratamentos aprovados: o nusinersen (Spinraza), um oligonucleótido antisense administrado por via intratecal que modula o splicing do SMN2 para aumentar a inclusão do exão 7 e a produção da proteína SMN2 na sua forma completa; onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), uma terapia genética que utiliza o AAV9 para administrar cDNA funcional do SMN1 por via intravenosa numa única infusão — uma abordagem curativa única agora preferida em doentes pré-sintomáticos; e risdiplam (Evrysdi), um modificador de splicing oral que permite o tratamento em casa. O tratamento pré-sintomático (bebés diagnosticados ao nascer) produz resultados drasticamente melhorados — a maioria dos bebés pré-sintomáticos tratados nunca desenvolve sintomas observáveis de AME e atinge marcos motores normais ou quase normais. O número de cópias do SMN2 ajuda a prever a gravidade natural da doença e orienta o prognóstico, embora o tratamento precoce possa impedir a expressão do fenótipo mesmo em doentes destinados a ser do Tipo I.