Retinoblastoma — o cancro intraocular mais comum na infância, em que o estado do gene RB1 na linha germinativa determina a necessidade de vigilância de um segundo cancro durante o resto da vida do sobrevivente.
O sequenciamento do genoma completo identifica todos os tipos de variantes do gene RB1 — incluindo mutações em mosaico que os testes sanguíneos convencionais podem não detectar — e esclarece a questão da diferença entre mutações germinativas e somáticas, que determina as necessidades de vigilância oncológica ao longo da vida.
Retinoblastoma
O retinoblastoma (Rb) é a neoplasia maligna intraocular mais comum na infância, afetando aproximadamente 1 em cada 15 000 a 20 000 nascidos vivos, com cerca de 8 000 novos casos diagnosticados anualmente em todo o mundo. Surge dos retinoblastos, células precursoras imaturas da retina, devido à inativação bialélica do gene supressor de tumor RB1 no cromossoma 13q14.2 — o primeiro gene supressor de tumor caracterizado a nível molecular. O retinoblastoma apresenta-se com leucocoria (reflexo pupilar branco), estrabismo e perda de visão, geralmente em crianças com menos de 5 anos. Com o tratamento atual, a sobrevivência global excede os 95% nos países de rendimento elevado, embora os resultados variem substancialmente consoante o estádio da doença e a disponibilidade de recursos.
Aproximadamente 40% dos casos de retinoblastoma são hereditários — causados por uma variante patogénica germinativa (constitucional) no gene RB1. O retinoblastoma hereditário é tipicamente bilateral (75-80%) ou multifocal, com uma idade mediana de diagnóstico mais baixa do que nos casos esporádicos. Os restantes ~60% dos casos são esporádicos (não hereditários), causados por duas mutações somáticas no gene RB1 numa única célula retiniana. O retinoblastoma unilateral pode ser hereditário ou esporádico — aproximadamente 15% dos casos unilaterais apresentam variantes germinativas no gene RB1, uma proporção que sobe para quase 100% nos casos bilaterais. Aproximadamente 10-15% dos retinoblastomas unilaterais sem uma variante germinativa detetável apresentam mutações somáticas em mosaico no gene RB1, detetáveis apenas no tumor ou através de sequenciação profunda do sangue.
A distinção fundamental entre o retinoblastoma hereditário e o não hereditário não reside no prognóstico do tumor ocular, mas sim no risco de desenvolver um segundo cancro ao longo da vida. Os portadores hereditários da mutação RB1 têm um risco cumulativo estimado de 50% de desenvolver um segundo cancro primário até aos 50 anos, predominantemente osteossarcomas relacionados com o campo de radiação, sarcomas dos tecidos moles e melanoma. Este risco é substancialmente aumentado pela radioterapia, que é evitada sempre que possível nos portadores da mutação RB1 germinativa. A sobrevivência ao retinoblastoma hereditário desencadeia um protocolo de vigilância ao longo da vida: exames de imagem regulares para tumores de tecidos moles e ósseos, prevenção da exposição à radiação UV e testes genéticos em cascata nos filhos, acompanhados de exames oftalmológicos na infância. A terapia genética e abordagens direcionadas à via RB1 estão a ser investigadas.
As mutações mosaicas do RB1 — em que a variante germinativa está presente apenas numa fração das células — ocorrem em aproximadamente 10-12% dos casos de retinoblastoma hereditário e podem não ser detetadas pelo sequenciamento padrão a partir de amostras de sangue. O sequenciamento profundo e a análise do tecido tumoral melhoram a deteção.
A determinação do estado do gene RB1 em mosaico germinativo versus somático requer a análise tanto do sangue como do tecido tumoral, com profundidades de sequenciação que os painéis padrão podem não atingir. As variantes em mosaico no sangue com uma fração alélica de 5 a 20 % não são detetadas pelos testes convencionais.
As variantes do gene RB1 em mosaico não são detetadas pelos testes genéticos padrão — e têm consequências clínicas para toda a família
O mosaicismo somático no retinoblastoma — em que a variante patogénica do RB1 surgiu após a zigotização e está presente apenas num subconjunto de células — afeta aproximadamente 10-12% dos casos hereditários. Os pais de um doente índice com mosaico RB1 podem eles próprios apresentar mosaicismo com frações alélicas da variante muito baixas. O sequenciamento padrão do exoma e do painel é calibrado para variantes heterozigóticas da linha germinativa com uma fração alélica de ~50%; variantes mosaicas presentes em 10-20% podem ficar abaixo do limiar de deteção de variantes. O sequenciamento profundo do genoma completo, com sensibilidade aumentada para variantes de baixa fração alélica, melhora a deteção de mosaicos. A não deteção de uma variante mosaica do RB1 na linha germinativa num dos pais levaria a um aconselhamento incorreto sobre o risco de recorrência — apresentando a próxima gravidez como isenta de risco quando, na realidade, o pai pode transmitir a variante.
O estado do gene RB1 na linha germinativa determina as decisões relativas à radioterapia durante o tratamento do tumor
A radioterapia de feixe externo para o retinoblastoma aumenta substancialmente o risco de um segundo cancro primário nos portadores de mutações germinativas no gene RB1 na área irradiada — em particular o osteossarcoma da região orbital. Por esta razão, o tratamento atual do retinoblastoma hereditário privilegia fortemente abordagens não baseadas em radiação (quimioterapia intra-arterial, melfalano intravítreo, tratamentos focais), sempre que viável, especificamente para evitar o risco de um segundo cancro associado à radiação. Tomar esta decisão terapêutica requer conhecer o estado do RB1 germinativo no momento do tratamento inicial — e não anos mais tarde, quando um segundo cancro se desenvolve. O sequenciamento do genoma completo fornece o genótipo RB1 completo, incluindo a deteção de mosaicos, para orientar o planeamento do tratamento desde o primeiro dia.
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Perguntas frequentes sobre o sequenciamento do genoma completo.
Qual é a diferença entre o sequenciamento do genoma completo e um teste genético direcionado?
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O que acontece se for detetada uma variante clinicamente significativa?
Se for identificada uma variante patogénica ou potencialmente patogénica, esta será claramente assinalada no seu relatório destinado ao médico, acompanhada do contexto clínico, da evidência publicada e das medidas recomendadas a seguir. Recomendamos que partilhe qualquer resultado clinicamente significativo com o seu médico ou com um conselheiro genético, que poderá orientar as decisões relativas à monitorização, à redução do risco ou à realização de testes em cascata aos membros da família.
Em que é que isto difere de um teste de ADN para o público em geral, como o 23andMe ou o AncestryDNA?
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